두 건의 FDA 승인으로 전립선암 치료는 PARP의 시대로 들어섰다

미국 식품의약국(FDA)의 최근 두 건의 승인이 전립선암에 걸린 일부 남성들에게 새로운 치료의 길을 열어주었다. 그것은 표적 치료법의 역할을 확장시켰다.

이 승인은 약제 올라파립(상표명 : 린파자)과 루카파립(상표명 : 루브라카)에 대한 것이다. 이것은 전립선암이 퍼졌거나 혹은 전이되어 종종 거세-내성 질환이라고 불리는 표준 호르몬 치료에 더 이상 반응하지 않는 남성들에게 이 약물을 사용하는 것을 포함하고 있다. 이 두 가지 약물 중 어느 하나를 투여 받으려면, 자신의 세포가 DNA의 손상을 복구하는 것을 막는 특정한 유전자 변화를 가지고 있어야 한다.

전이성 전립선암의 많은 치료법들은 암의 성장과 확산을 촉진하는 호르몬의 능력을 차단하는 치료법들에 중점을 두고 있다. 하지만 알약으로 먹는 올라파립과 루카파립은 다르게 작용한다. 그들은 세포가 DNA의 특정한 손상을 복구하도록 돕는 PARP로 알려진 단백질의 활동을 차단한다.

※ PARP(다중 ADP-리보스 중합효소) : DNA 손상의 복구를 포함하여 세포의 많은 기능에 관여하는 효소. DNA 손상은 정상적인 세포 활동으로도 발생하지만, 자외선과 일부 항암제 및 암 치료에 사용되는 방사선으로 인해 발생할 수 있다. PARP-1 억제제는 암 치료에도 연구되고 있다. 약자로 PARP라고 한다.

전이성 전립선암에 걸린 남성의 20~30%가 세포의 DNA 복구 메커니즘(기제)을 손상시키는 유전적 변화를 갖고 있다는 연구 결과가 나왔다. 툴레인 암 센터의 의료 책임자이자 전립선암 전문가인 올리버 사토르 박사는 "그러니 이제 이 남성들을 위한 두 가지 새로운 치료법을 계속해서 갖게 되는 것은 환자들에게 좋은 소식"이라고 말했다.

전립선암에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 초점을 맞추고 있는 국립암연구소 암 연구센터의 비뇨생식기계 종양과의 의사인 파티마 카르자이박사는 이에 동의했다. 카르자이 박사는 "지난 10년간 전립선암의 새로운 치료법이 급증했다"고 말했다. 그러나 이들 중 유전자를 대상으로 하는 치료법은 거의 없다. 이 치료법은 현재 다른 종류의 암을 치료하는 데 일반적으로 사용되고 있다.

"전립선암에서, 우리는 이제 이러한 표적 치료법의 장점을 보기 시작했다,"고 그녀는 계속 말했다. "이건 흥미진진한 것 같아 보인다."

PARP : 전립선암의 주요 치료 표적

지난 10년 동안, 올라파립과 루카파립은 난소암과 유방암에 걸린 여성들에게 중요한 치료제가 되어왔는데, 이 여성들에게는 DNA 복구 과정에 영향을 미치는 유전적 변화가 흔하다. 이러한 변화가 가장 빈번한 것으로는 BRCA1과 BRCA2 유전자가 있다.

연구진이 BRCA 유전자에 변화가 있는 사람을 PARP 억제제로 치료하기에 이상적인 대상자로 지목한 것은 우연이 아니다.

BRCA 단백질과 일부 PARP 단백질은 둘 다 DNA 손상에 대한 세포의 반응의 필수적인 구성요소이다. BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이로 인해 그러한 반응이 이미 기능하지 않는다면, 연구원들은 PARP 단백질의 활동을 차단하는 것이 이미 조금씩의 누수가 생긴 타이어에 구멍을 뚫는 것과 같이 어떠한 수리 기회도 더 방해할 수 있다고 추론했다. 만약 암세포가 DNA 손상을 고치지 못한다면, 그들은 죽을 것이다.

전립선암은 DNA 손상에 반응하는 세포의 능력에 관여하는 다른 유전자뿐만 아니라 BRCA1과 BRCA2의 변화가 이 병에 걸린 남성의 약 4분의 1에서 나타날 수 있다는 연구 결과가 나온 후 PARP 억제제의 또 다른 유력한 후보로 떠올랐다. 다른 연구들은 이러한 유전적 변화를 전립선암의 위험 증가와 암이 더 공격적이 될 가능성과 연관시켰다.

카르자이 박사는 이러한 발견이 전이성 전립선암을 가진 남성들에게 PARP 억제제를 임상실험으로 이어지면서 새로운 FDA 승인을 위한 토대를 깔았다고 설명했다. ‘PROFOUND 시험’은 BRCA2 변이의 남성들에게 가장 많은 혜택을 제공할 것이다.

지난 5월 19일 발표된 올라파립의 승인은 PROFOUND라고 명명된 대규모 임상 실험의 결과에 기초했다.

이 시험은 DNA 복구 유전자에 돌연변이를 가진 남성들을 등록시키고 그들을 두 개의 코호트로 나누었다. 코호트A는 BRCA1, BRCA2 또는 ATM 유전자에 변화가 있는 남성들을 포함했으며, 각각은 DNA 수리에 중요한 역할을 한다. 코호트 B는 DNA를 복구하는데 어느 정도 관여하는 12개의 다른 유전자 그룹에서 변형을 가진 남성들을 포함시켰다.

임상시험에 참가한 남성들은 모두 전립선암 세포의 호르몬을 차단하는 각기 다른 방식으로 작용하는 아비라테론(상표명 : 자이티가)이나 엔잘루타미드(상표명 : 크탄디) 치료에도 불구하고 악화됐던 암이었다.

임상시험에 참가한 387명의 남성들은 무작위로 올라파립을 받는 치료 그룹이나 (각 환자의 종양학자가 선택한) 아비라테론 또는 엔잘루타미드를 받는 대조군 중 하나에 배정되었다.

코호트 A에서 올라파립으로 치료를 받은 남성은 아비라테론이나 엔잘루타미드로 치료를 받은 남성보다 암이 악화되었다는 증거(표준 영상 촬영으로 측정) 없이 중위수 7.4개월 대 3.6개월로 2배 이상 더 오래 살았다. 코호트 A의 치료 그룹도 전반적으로 수명이 길었고, 올라파립 그룹은 생존을 4개월(19.1개월 대 14.7개월) 이상 향상시켰다.

또한 올라파립으로 치료한 남성은 다른 두 가지 약물 중 한 가지(33% 대 2%)로 치료한 남성보다 종양이 줄어들(종양 반응) 가능성이 훨씬 높았다.

노스웨스튼 의대의 수석 연구원인 마하 후세인 박사에 따르면 전립선암은 뼈로 전이되는 경향이 있기 때문에 특정 종양의 크기를 줄이는 것은 환자에게 의미 있는 영향을 줄 수 있다고 한다. 후세인 박사는 지난해 말 유럽의료종양학회(ESMO) 연례회의에서 임상 결과를 발표하면서 "뼈에서 잘 통제되지 않는 전이는 상당히 고통스러울 수 있다"고 말했다.

FDA의 승인은 실험에서 분석된 DNA 수리 유전자의 변형이 있는 남성에게 약물을 사용하는 것을 포함한다. 그러나 시험의 연구원이기도 했던 사토르 박사는 BRCA2가 변형된 남성들이 치료법에 가장 잘 반응하는 것으로 보였으며, 무 진행 생존에 있어 가장 큰 향상을 경험했다고 언급했다. 이들은 임상시험 참가자의 약 3분의 1을 차지했다. 반면에 ATM 변형의 남자들은 대조군에 있는 사람들보다 더 나은 반응을 하지 못했다.

코호트 B에서는 RAD54L과 PALB2를 포함하여 올라파립은 DNA 수리에 관여하는 일부 "비정상적인 유전자"에 종양이 변화를 가진 남성들에게 일부 이익을 제공하는 것으로 보였다고 사토르 박사는 계속해서 말했다.

FDA는 또한 올라파립을 투여 받을 수 있는 적절한 유전적 변형을 가진 전이성 거세 내성 전립선암 환자를 식별하기 위한 BRA Analysis CDx와 Foundation One CDx 두 가지 검사를 동시에 승인했다.

‘TRITON2’ 시험 결과에 근거하여 루카파립을 가속(임시) 승인하다.

15일 발표된 FDA의 루카파립의 승인은 올라파립의 승인과는 약간 다르다. 우선, 그것은 임시(가속화 된) 승인이었다. 즉, 루카파립이 아직 그러한 수준의 증거를 구할 수 없지만, 무 진행 생존의 개선과 같이 환자에게 유익할 수 있음을 강하게 시사하는 임상 시험의 결과에 기초하여 승인이 허가되었다는 것을 의미한다.

또 BRCA1이나 BRCA2에 돌연변이가 있는 남성에게만 사용이 허용되며 화학요법은 물론 호르몬 차단 치료로 조기 치료에도 불구하고 진행된 암에 대해서만 사용이 허용된다.

승인은 TRITON2라는 115명의 환자 임상시험의 결과에 기초했다. PROFOUND 시험과 유사하게, TRITON2 시험은 DNA 수리 유전자의 숙주에 변형이 생긴 남성들을 등록시켰다. 그 중 가장 큰 그룹은 BRCA2 돌연변이를 가진 그룹이었다. 그 시험에 참가한 모든 남성들은 루카파립으로 치료받았다.

작년 말 ESMO 회의에서 발표된 데이터에 따르면, 그리고 PROFOUND 시험에서 보았던 것과 유사하게, BRCA2 변형의 남성들은 PARP 억제제에 반응할 가능성이 가장 높았다. BRCA2 변형을 가진 62명의 남성 중 45%가 종양 반응을 보였다. 그리고 이 남성들 중 절반 이상이 적어도 6개월 동안 반응이 지속되었다.

카르자이 박사는 전반적으로 BRCA2의 변형이 전이성 전립선암의 남성들 사이에서 PARP 억제제의 혜택을 "실제로 이끄는" 것으로 보인다고 말했다. "이번 실험에서 그런 현상이 나타난 것 같다"도 말했다.

치료 선택하기 : 올라파립인가? 루카파립인가?

종종 여러 약물이 동일한 또는 매우 유사한 사용에 대해 승인되었을 때, 각 약물과 관련된 부작용은 의사가 각 환자에게 어떤 치료가 최선인지 결정하는 데 도움이 될 수 있다.

전반적으로 올라파립과 루카파립에 의한 부작용의 종류나 심각도에 큰 차이가 없다고 사토르 박사는 설명했다.

그리고 비록 대부분의 환자들이 두 가지 약으로 인한 부작용을 비교적 잘 대처하는 것처럼 보이지만, 계속해서 빈혈, 백혈구 수 감소, 메스꺼움, 구토 등 상당한 문제를 일으킬 수 있다고 사토르 박사가 말했다.

카르자이 박사는 또한 골수 내 혈구 형성에 영향을 미치고 PARP 억제제로 치료한 환자의 극히 일부에서 볼 수 있는 질환인 골수 이형성 증후군의 위험성을 지적했다. 사토르 박사는 "이 약들은 (환자들의) 세심한 관찰이 필요하다"고 말했다.

루카파립이 올라파립에 비해 잠재적으로 얻을 수 있는 장점 중 하나는 그 약물의 사용 후보가 되는 BRCA1 또는 BRCA2 변형을 가진 남성을 식별할 수 있는 액체 생검이라는 혈액 검사를 실제로 할 수 있다는 것이다. 이 실험을 하는 Foundation One Liquid CDx라고 불리는 이 액체 생검은 현재 FDA의 평가를 받고 있으며 승인을 위한 결정이 곧 있을 것으로 보인다고 이 실험을 하는 Foundation Medicine 사의 대변인이 밝혔다.

중요한 이유 중 하나는 전립선암이 뼈로 전이되는 경우가 매우 많다는 사실로 되돌아온다고 카르자이 박사가 설명했다. 그녀는 뼈 전이가 종종 단단하고 밀도가 높기 때문에 이러한 부위의 생체검사는 "표준 유전자 서열 분석을 할 수 있는 충분한 조직이 없는 것으로 악명 높다"고 말했다.

조직의 양 외에도 조직검사에서 나오는 조직의 종류와 질에 문제가 있다. "그것을 어렵게 만들 수 있는 많은 변수들이 있다"라고 그녀는 덧붙였다.

PROFOUND 시험은 다음과 같은 사례를 제공한다. 2019년 ESMO 회의에서 제시된 자료에 따르면, 임상실험을 위해 4,000명 이상의 남성으로부터 채취한 조직 샘플의 거의 1/3에 사용된 유전자 검사는 환자의 31%에서 특정 유전자 변화가 존재하는지 여부를 확인할 수 없었다.

비록 액체 생검을 하더라도 DNA 복구 유전자의 변형 유무를 찾기 위해 환자들을 정기적으로 검사하는 것이 암 전문의들이 일상적인 환자 진료에서 이러한 약물을 채택하는 데 가장 큰 장벽이 될 것이라고 사토르 박사는 믿고 있다. 그는 "개업의들 사이에 진정한 학습 곡선이 있을 것으로 생각한다"고 말했다.