FDA, KRAS 유전자를 표적으로 하는 최초의 대장암 치료제 승인

미국 식품의약국(FDA)은 KRAS-G12C라는 유전자 돌연변이로 인한 진행성 대장암 환자를 위한 표적치료제 아다그라십(상표명 : 크라자티)과 세툭시맙(상표명 : 어비툭스)의 병용요법에 대한 신속 승인을 허가했다.

아다그라십은 대장암에 승인된 최초의 KRAS 표적치료제다. 이 약물과 또 다른 약물인 소토라십(상표명 : 루마크라스)은 이미 돌연변이 KRAS-G12C가 있는 폐암 치료용으로 승인되었다.

슬론 케터링 암센터(MSK)의 예거 박사가 이 임상시험을 시작한 이래로 이 치료를 받기 위해 여기저기에서 사람들이 찾아왔다. 이제 이 약물 조합이 승인되었으므로 더 많은 환자들이 혜택을 받을 수 있을 것이다.

진행성 대장암 환자 치료를 위한 새로운 약물 조합

KRYSTAL-1이라 불리는 예거 박사가 주도한 아다그라십에 대한 임상시험의 최신 결과는 ‘Cancer Discovery’ 2024년 6월호에 게재되었다. Yaeger 박사는 해당 논문의 주요 저자였다.

연구자들은 미국 전역에서 치료를 받은 94명의 환자로부터 얻은 결과를 설명했다. 모든 환자들은 신체의 다른 부위로 전이되어 수술로 제거할 수 없는 진행성 대장암을 앓고 있었다.

이 환자들은 G12C라는 KRAS 유전자에 특정 종양 돌연변이가 있었다. 실험에 참여한 모든 사람은 이전에 대장암에 대한 다른 치료를 받았지만 효과가 멈췄다. ‘Cancer Discovery’ 논문은 다음과 같이 보고했다.

• 85% 이상의 환자에서 종양의 성장이 멈췄다. 시험 참가자 중 34%에서 종양이 줄어들었다.

• 치료 결과가 나타난 평균 기간은 약 7개월이었고, 치료 시작 후 평균 생존 기간은 약 16개월이었다.

• 아다그라십은 하루에 두 번 알약 형태로 복용한다. 환자들은 2주마다 주입으로 투여되는 세툭시맙을 투여 받는다.

• 가장 흔한 부작용은 위장 문제(메스꺼움, 구토, 설사)와 발진이었다. 환자의 약 1/3은 이러한 부작용으로 인해 복용량을 줄여야 했다.

대장암 치료를 위한 아다그라십과 세툭시맙의 병용요법은 이전에 FDA로부터 혁신치료제 지정을 받았다. 이러한 지정은 2022년 12월 뉴잉글랜드 의학 저널(NEJM)에 게재된 예거 박사가 주도한 논문에서 보고된 결과를 기반으로 한 것이다.

전체 대장암의 약 4%가 KRAS -G12C 돌연변이를 가지고 있다. 이는 MSK-IMPACT와 같은 종양 서열 분석 테스트로 감지할 수 있다.

과학자들이 대장암에서 KRAS 유전자를 표적으로 삼는 방법

 지금까지 확인된 최초의 암 유전자 중 하나인  KRAS 유전자의 돌연변이는 대장암, 췌장암, 폐암에서 가장 흔히 발견된다. 그러나 40년 간의 연구에도 불구하고 과학자들은 그 활동을 차단하는 방법을 알아내지 못했다. 그들은 KRAS 돌연변이를 "약물을 투여할 수 없는 것"이라고 불렀다.

그러나 마지막으로, 아다그라십과 유사한 약물인 소토라십은 KRAS -G12C라고 불리는 특정 KRAS 돌연변이가 있는 일부 폐암 환자에게 효과적인 것으로 입증되었다.

MSK 연구원들은 수년 동안 KRAS 단백질을 표적으로 삼는 방법을 찾기 위해 노력해 왔다. 이를 차단하는 초기 연구의 대부분은 닐 로젠 박사 및 피로 리토 박사에 의해 수행되었다. 그들은 약물이 어떻게 KRAS 단백질에 결합하여 이를 비활성 상태로 가두어 단백질이 암세포의 성장을 촉발하는 것을 방지하는지를 결정하는 데 도움을 주었다.

대장암 치료를 위한 KRAS 표적 약물 개발은 폐암에 비해 어려웠다. 몇 년 동안 예거 박사는 슬론 케터링 연구소의 분자 약리학 프로그램 의 일부인 로젠 박사의 연구실의 과학자인 분자 생물학자 산드라 미세일 박사와 함께 일해 왔다.

그들은 동시에 두 가지 다른 유전적 표적을 표적으로 삼는 약물을 결합하여 이러한 약물을 보다 효과적으로 만드는 방법을 연구해 왔다. 이러한 이중(쌍발) 접근 방식은 아다그라십과 EGFR이라는 암 유발 단백질을 차단하는 오래된 약물인 세툭시맙과 결합하는 현재 치료법에 영감을 주었다.

MSK가 약물의 내성 발생을 방지하기 위해 노력하는 방법

‘Cancer Discovery’ 2023년 1월호에 발표된 또 다른 논문에서 예거와 미세일 두 박사는 대장암에서 아다그라십과 세툭시맙 병용요법에 대한 내성이 어떻게 발생하는지에 대해 더 자세히 보고했다. 그들의 연구에는 동물 모델과 세포 배양이 사용되었다. 그들은 또한 아다그라십이나 소토라십을 이용한 임상시험에 참여한 많은 환자들로부터 수집한 샘플을 분석했다.

미세일 박사는 “표적 약물을 사용하면 환자가 거의 항상 2차 내성을 갖게 된다는 사실을 모두가 알고 있다. 우리는 환자들에게 치료가 제공되기 전부터 이 연구를 시작했다"고 말했다.

그들의 연구는 내성이 발생할 수 있는 여러 가지 방법을 밝혀냈다. 가장 일반적인 것 중 하나는 KRAS –G12C 유전자가 증폭되어 약물이 차단할 수 있는 것보다 더 많은 단백질을 생성하게 된다는 것이다. 이러한 발견을 바탕으로 미세일 박사는 잠재적인 미래 접근 방식에 대한 아이디어를 얻었다.