항암제 치료 효과 극대화, 부작용 극소화 복용량 찾기

2019년 킴벌리가 전이성 유방암에 대한 두 번째 방사선 치료를 마친 후 담당 종양 전문의는 그녀에게 권장 용량인 표적 치료제 팔보시클립(상표명 : 이브란스) 125mg을 매일 투여했다.

그 후 8개월 동안 킴벌리는 피로와 설사, 항문 균열 등의 기타 부작용으로 쇠약을 경험했다. 그녀 체중은 54kg에서 43kg로 줄었다. 그녀는 정신을 잃곤 했다. 너무 지쳐서 제 기능을 할 수가 없었다. 

종양 전문의에게 복용량을 줄여 부작용을 완화하는 데 도움이 되는지 보자고 간청했다. 그러나 담당 종양 전문의는 질병을 막으려면 최대 용량이 필요하다고 주장했다.

이에 굴하지 않고 킴벌리는 복용량 감소를 계속 주장했고 결국 담당 의사는 복용량을 100mg으로 줄였다. 몸은 거의 즉시 기분이 좋아졌다. 그녀의 에너지가 돌아왔고 위장 문제가 가라앉았다. 그런 다음 그녀는 종양 전문의에게 복용량을 더 줄이도록 압력을 가했다.

킴벌리는 현재 2020년부터 팔보시클립 75mg을 복용해 왔으며 당분간 암의 활성화 증거는 없다. 그녀는 직업을 위해 개발도상국을 여행하고, 요가를 하고, 암에 걸린 다른 사람들을 옹호하는 등 완전한 삶으로 돌아왔다. 그리고 지난해에는 스위스 알프스 정상에 오르겠다는 개인적인 목표도 달성했다.

"125mg 용량을 계속 유지했다면 내 몸은 망가졌을 것이다. 다른 약을 복용해야 했을 것이고 이로 인해 다른 결과가 나왔을 수도 있다"고 그녀는 말했다.

킴벌리와 같은 경험을 토대로 연구자들은 환자에게 사용할 최적의 항암제 용량을 찾아내는 전통적인 패러다임을 다시 생각해 왔다.

수년 동안 이 과정은 크게 변하지 않았으며, 그 목표는 "최대 허용 용량", 즉 약물이 환자에게 견딜 수 없는 부작용을 일으키지 않으면서 종양에 가장 큰 해를 끼치는 부분의 교차점을 결정하는 것이다.

이 무차별 공격 전략은 화학요법 약물의 경우 대체로 피할 수 없는 것이었다. 화학요법은 빠르게 분열하는 세포 중 많은 부분이 무고한 방관자임에도 불구하고 빠르게 분열하는 세포를 가능한 한 많이 죽일 때 가장 효과이다.

그러나 면역요법이나 표적요법과 같은 새로운 치료법은 일반적으로 이러한 무차별적인 접근 방식을 취하지 않으며, 연구자들은 이상적인 복용량이 실제로 환자가 견딜 수 있는 최고 복용량보다 낮을 수 있다는 것을 깨닫고 있다.

수십 년 동안 약물 투여 문제를 연구해 온 시카고 대학교의 마크 J. 라티인 박사는 환자들이 과다 복용을 하게 되어 정말 혼란스러운 상황에 처해 있다고 말했다. 많은 생존자들은 약물 투여량을 재고할 때가 훨씬 지났다는 데 동의한다.

"우리는 가능한 한 오래 살고 싶지만 어떠한 대가도 치르지 않고 살고 싶다. 우리가 원하는 것은 치료와 삶의 질의 균형을 맞추는 것이다”라고 전이성 유방암을 앓고 있으며 약물 투여 방식에서 보다 개인화된 치료법을 장려하는 ‘환자 중심 투여 계획’의 창립 멤버인 줄리아 모이스는 말했다.

최대 허용 복용량에 대한 재고

전이성 유방암 환자 1,221명을 대상으로 한 최근 조사에서 86%가 치료와 관련하여 적어도 한 가지 부작용을 경험했다. 그리고 20%는 병원이나 응급실에 가야 할 정도로 심각한 부작용을 겪었다.

‘환자 중심 투여 이니셔티브’가 주도한 이번 조사에서는 응답자의 43%가 부작용 때문에 적어도 한 가지 이상의 치료를 놓쳤다고 답한 것으로 나타났다.

“독성이 너무 높아 투약을 건너뛰어야 한다면 치료가 무슨 소용이 있겠나?” 연구의 공동 저자인 모이스 박사는 묻는다. 바로 이 문제를 해결하려는 노력이 일반적으로 사용되는 항암제의 저용량을 평가하는 연구를 포함하여 최근 몇 년간 주목을 받았다.

예를 들어, 여러 연구에 따르면 저용량의 팔보시클립은 여전히 ​​종양에는 효과적이지만 특히 감염 위험을 증가시킬 수 있는 백혈구 수가 감소하는(호중구 감소증) 부작용이 적은 것으로 나타났다.

한 연구에서는 부작용으로 인해 복용량을 줄인 환자가 더 높은 복용량을 유지한 환자보다 실제로 더 오래 살았다는 사실도 발견했다. 다음 임상 시험에서는 팔보시클립의 복용량을 줄여 시작하는 것이 전이성 유방암 여성이 치료를 더 오래 지속하는 데 도움이 되는지 비교할 것이다.

미국 식품의약국(FDA)도 이에 동참하고 있다. 2021년에 이 기관은 연구자들이 암 임상 시험에서 테스트할 신약 용량을 선택하는 방법을 변경하기 위해 ‘Project Optimus’라는 계획을 시작했다.

이 계획의 목표는 새로운 항암제의 전반적인 "용량 최적화"를 개선하는 것이다. 여기에는 시험에서 연구된 용량이 필요 이상으로 독성이 크지 않도록 보장하고 치료 관련 장기 부작용 가능성을 최소화하기 위한 전략 개발을 돕는 것이 포함된다.

예를 들어, ‘프로젝트 옵티머스’의 안내를 받아 연구자들은 최근 실험적 표적치료제인 카몬서팁(camonsertib)과 관련된 임상 시험에 대해 보고했다. 119명의 환자를 대상으로 한 연구에서 그들은 서로 다른 치료 일정, 즉 약물을 복용해야 하는 특정 날짜와 빈도를 통해 주어진 두 가지 다른 복용량을 비교했다.

각 용량과 치료 일정은 환자의 종양을 줄이는 측면에서 유사한 효과를 나타냈다. 그러나 위험할 정도로 낮은 적혈구 수치(빈혈)를 유발하는 것과 관련하여 특히 더 안전했다. 시험한 두 가지 용량 중 더 높은 용량을 사용했지만 5주마다 종종 휴일이라는 1주간의 치료 휴식도 포함되었다. 연구 결과에 따라 이 용량과 일정은 대규모 임상 시험에 사용될 것이다.

컴퓨터 모델을 사용하여 최적의 복용량을 찾아내기

이와 관련된 노력의 일환으로 FDA와 ‘미국 암 연구 협회’는 항암제 용량 최적화에 관한 일련의 워크숍을 개최했다. 2024년 2월에 개최된 가장 최근 워크숍에서는 용량 선택을 더 잘 안내하기 위해 컴퓨터 모델링 및 시뮬레이션을 사용하는 데 중점을 두었다.

전통적으로 최대 허용 용량 패러다임에서 연구자들은 저용량으로 시작하여 소규모 환자 그룹에게 투여함으로써 실험 약물에 대한 인간 대상 시험을 시작한다.

해당 용량이 심각한 부작용을 일으키지 않는 한, 특정 비율이 용량 제한 독성으로 알려진 심각한 부작용을 경험하는 용량에 도달할 때까지 추가 환자 그룹에 대한 시험에서 용량을 점차적으로 늘려간다. 그 다음 낮은 용량 수준은 최대 허용 용량으로 간주된다.

정밀도가 부족함에도 불구하고 이 접근법은 실험 약물의 암 임상 시험에서 가장 널리 사용된다고 워크숍 공동 의장인 예일대 암센터의 패트리시아 M. 로루소 박사는 말했다.

이곳이 바로 컴퓨터 모델이 사용되는 곳이다. 특정 용량이 종양에 미치는 영향과 다른 연구에서 발생한 부작용, 임상 시험의 처음 몇 명의 환자에게서 나타난 것과 같은 요소를 통합하는 이러한 모델은 이제 다음의 인간 실험에 사용하기 위한 최적의 용량을 식별하는 데 사용되고 있다.

특히, 이 모델은 인간을 대상으로 테스트할 최적의 용량 범위를 좁히고, 다양한 암 유형에서 테스트해야 하는 용량을 안내하며, 다른 약물과 함께 사용할 수 있는 최상의 용량을 식별하는 데 도움이 될 수 있다.

예를 들어, 연구자들은 컴퓨터 모델에서 진행성 폐암 환자를 대상으로 한 표적 치료법인 프랄세티닙(상표명 : 가브레토)에 대한 소규모 임상 시험의 데이터를 사용하여 대규모 시험에서 사용할 권장 복용량을 식별했다.

그 복용량은 이후의 실험에서 심각한 부작용을 일으키지 않고 여러 환자 그룹에서 효과적인 것으로 나타났다. FDA는 해당 임상시험 결과를 토대로 폐암 및 갑상선암에 대해 프랄세티닙을 승인했다.