[NCI] 소아 저등급 신경교종에 토보라페닙 승인

지난 4월 23일, 미국 식품의약국(FDA)은 BRAF라는 유전자에 변화가 있는 뇌종양의 일종인 저등급 신경교종을 앓고 있는 6개월 이상 된 어린이용으로 토보라페닙(상표명 : 오젬다)을 신속 승인했다.

이번 승인은 수술로 완전히 제거할 수 없거나 수술 후 재발한 종양에 적용된다. 토보라페닙을 투여받기 위해서는 사전에 소아가 수술 후 화학요법과 같은 전신치료를 이미 한 번 받았어야 한다.

종양 세포에서 변경된 BRAF 및 관련 유전자를 표적으로 하는 두 가지 약물의 조합인 다브라페닙(상표명 : 타핀라)과 트라메티닙(상표명 : 메키니스트)도 작년에 비슷한 승인을 받았다. 그러나 그 약물 조합은 종양에 유전자 조각이 다른 유전자 조각으로 바뀌거나 달라붙는 재배열 또는 융합이라고 불리는 BRAF 유전자 변화가 있는 환자를 치료하는 데는 사용되지 않는다.

융합은 저등급 신경교종을 앓고 있는 어린이와 청소년에게 발생하는 BRAF 단백질의 가장 흔한 변화다. 따라서 다브라페닙/트라메티닙 조합은 치료가 필요한 많은 어린이에게 사용할 수 없다.

토보라페닙은 특정 BRAF 융합과 돌연변이를 포함한 유전자의 다른 변화가 있는 암세포를 표적으로 삼을 수 있다. FIREFLY-1이라는 신속 승인으로 이어진 77명의 환자를 대상으로 한 연구에서 토보라페닙으로 치료받은 어린이의 거의 70%에서 종양이 완전히 줄어들거나 사라졌다.

이러한 종양 중 다수는 2023년 11월 연구의 초기 결과가 발표될 당시 더 작은 상태로 남아 있거나 1년 넘게 재발하지 않았다. 실험 참가자들을 대상으로 종양의 성장이 얼마나 오랫동안 억제되는지 확인하고 있다. 

등급이 낮지만 지속되는 뇌종양

저등급 신경교종은 언뜻 보면 다른 뇌종양만큼 공격적이지 않다. 예를 들어, 신속하고 침습적으로 뇌 조직으로 퍼지는 교모세포종과 달리, 저등급 신경교종은 천천히 자라며 크기가 커짐에 따라 뇌의 인근 부분을 눌러 손상을 입힌다.

뇌의 위치에 따라 일부 저등급 신경교종은 수술만으로 치유될 수 있다. 그러나 다른 것들은 뇌의 민감한 구조에 인접해 있으면 완전히 제거할 수 없다. 그리고 저등급 신경교종의 문제는 그들 중 일부가 수술로 완전히 제거된 것처럼 보이는 후에도 다시 자라기를 좋아하는 성질이 있다.

현재 종양을 완전히 제거할 수 없거나 수술 후 재발하는 대부분의 어린이는 화학요법을 받는다. 어떤 경우에는 화학요법으로 종양 성장을 오랫동안 멈출 수 있다. 그러나 사용되는 약물에는 상당한 부작용이 있으며 화학요법을 받으려면 정기적으로 병원을 방문해야 한다.

대조적으로, 토보라페닙은 집에서 일주일에 한 번 알약이나 액체 형태로 경구 투여한다. 저등급 신경교종은 유년기 내내 만성 질환 인 경우가 많기 때문에 아이들은 종종 여러 가지 치료법을 사용하거나 중단하는 경우가 많다. 일주일에 한 번 집에서 받을 수 있는 치료법을 갖게 된 것은 삶의 질 측면에서 볼 때 흥미로운 발전이다.

몇 달 또는 몇 년 동안 종양 성장을 멈추기

토보라페닙 제조사인 ‘Day One Biopharmaceuticals’가 자금을 지원한 FIREFLY-1 시험에는 6개월부터 25세까지의 참가자가 포함되었다.

참가자들은 이 약으로부터 혜택을 받는 것으로 보여, 매주 4회의 주기로 약을 투여 받았다. 임상시험에 참여한 많은 참가자들은 이미 다른 BRAF 표적 약물을 포함한 여러 가지 치료를 받은바가 있다.

연구에서 측정된 주요 결과는 종양의 축소였지만, 종양 크기의 실질적인 변화를 동반하지 않더라도 증상의 수와 심각도가 감소하는 것도 치료를 계속해야 하는 이유가 될 수 있다.

2년 후 참가자들에게는 토보라페닙을 계속 사용할 것인지 아니면 장기간 휴약기(약물 투약을 쉬기)를 가질 것인지 선택할 수 있는 옵션이 주어졌다. 종양이 다시 자라기 시작하면 토보라페닙을 다시 시작할 수 있다.

지난 11월 FIREFLY-1의 초기 결과가 발표되었을 당시 참가자들은 평균 거의 16개월 동안 토보라페닙을 복용해 왔으며 3분의 2는 여전히 약을 복용하고 있었다.

종양에 BRAF 융합이 있는 어린이의 약 70%와 종양에 V600이라는 BRAF 돌연변이가 있는 어린이의 50%는 종양 크기가 측정 가능한 수준으로 어느 정도 감소했다. 전체적으로 종양이 줄어든 46명의 어린이 중 12명은 종양이 완전히 사라졌다. 이를 완전반응이라고 한다.

이러한 종양 반응의 대부분은 장기간 지속되었다. 일부는 초기 연구 데이터가 발표되었을 때 이미 거의 2년 동안 지속되었다. 참가자들은 치료에 대한 반응이 얼마나 오랫동안 유지되는지 확인하기 위해 계속 모니터를 받고 있다.

가장 흔한 부작용은 머리 색깔의 변화와 빈혈(적혈구 감소), 신장 손상의 초기 징후일 수 있는 혈액 바이오마커의 변화, 심한 발진과 같은 피부 문제였다. 대부분의 부작용은 관리 가능한 것으로 간주되었지만 9명의 참가자는 부작용이 너무 심해서 치료를 조기에 중단했다.

연구의 연구자들은 또한 토보라페닙으로 치료하는 동안 어린이의 정상적인 성장 궤적이 둔화된다는 점에 주목했다.

저등급 신경교종을 포함한 뇌종양도 성장 지연을 일으킬 수 있다고 킬번 박사는 말했다. 따라서 FIREFLY-1 참가자들은 토보라페닙 치료가 끝날 때 정상적인 성장이 재개되는지, 그리고 치료가 성장에 장기적인 영향을 미치는지 여부를 확인하기 위해 추적관찰을 받게 된다.

모든 전신 치료에는 부작용이 있지만 종양이 계속 진행되면 치료의 이점이 종양으로 인한 문제의 영향보다 훨씬 클 수 있다는 점을 어린이와 그 가족이 이해하는 것이 중요하다. 그러나 이러한 부작용 중 일부는 영구적일 수 있다. 이는 이 아이들을 위한 평생 생존 관리의 중요성을 강조한다.