유방암·흑색종, 이 ‘유전자’ 억제하니 약 내성 줄었다

유방암과 흑색종 항암제 내성을 줄일 수 있는 타깃 유전자 단백질이 확인됐다.

연세암병원 종양내과 김민환 교수와 연세대학교 의과대학 유원지 박사, 병리학교실 김상겸 교수, 카이스트 의과학대학원 김준 교수, 가천대 길병원 피부과 박상현 교수 공동 연구팀은 MAP3K3 단백질을 억제하면 항암제에 내성을 유발하는 단백질 YAP의 발현이 감소하는 것은 물론 유방암과 흑색종 항암제 내성도 줄어든다고 19일 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine)’ 최신 호에 실렸다.

항암제 내성은 암세포가 한때 효과적이었던 항암제에 더 이상 반응하지 않게 되는 현상으로, 이는 암 치료의 주요 과제이며, 치료 실패, 재발, 심지어 사망으로 이어질 수 있다. 따라서 항암제 내성을 극복하는 것이 암 치료에 있어 매우 중요하다.

여러 암종에 존재하는 YAP 단백질은 항암제에 내성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 연구팀은 YAP 단백질을 억제할 방법을 찾기 위해 ‘체계적 RNA 간섭 스크리닝’으로 사람 세포 속에 존재하는 607개의 모든 인산화 단백질을 한 번씩 억제해 보는 실험을 진행했다.

그 결과 신규 항암제 타깃인 MAP3K3(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3) 단백질을 억제하면 YAP 단백질 분해가 촉진되며 활성도가 낮아지는 것을 관찰할 수 있었다.

또 연구팀은 새롭게 발견한 MAP3K3가 세포 소기관인 리소좀(lysosome)을 통한 YAP 단백질 분해 조절에 중요한 역할을 함을 최초로 규명했다.

MAP3K3( (mitogen-activated protein kinase kinase 3) 단백질은 세포 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. MAP3K3 단백질은 세포 증식, 분화, 사멸, 이동, 염증 및 스트레스 반응을 포함한 다양한 세포 과정을 조절하는 데 관여한다.

인산화 단백질은 세포 내에서 아미노산 잔기에 인산기를 추가하여 만들어지는 단백질이다. 이 과정을 단백질 인산화라고 불리며, 세포 신호 전달, 대사 조절, 세포 분화 및 기타 다양한 생물학적 과정에 중요한 역할을 한다.

이러한 연구 결과를 바탕으로 연구팀은 YAP 단백질이 증가함에 따라 내성이 발생하는 대표 암종인 유방암과 흑색종 치료 항암제의 내성 억제 방안을 찾는 실험도 진행했다.

유방암 표적항암제인 CDK4/6 저해제와 흑색종 항암제인 BRAF 저해제에 내성을 보이는 암세포를 관찰했다. 이때 두 암종의 세포에서 YAP 활성도가 증가 상태에 있어 약물 내성 발생 시 MAP3K3 단백질과의 연관성이 있다는 것을 확인할 수 있었다.

이 결과를 바탕으로, 연구팀은 표적항암제에 내성을 보이는 유방암 세포주와 흑색종 세포주에서 약물과 RNA 간섭법을 이용해 MAP3K3 단백질을 억제했고, YAP 단백질의 활성도가 줄어드는 것은 물론 항암제 내성이 효과적으로 감소됨을 확인했다.

김민환 교수는 이번 연구 결과에 대해 “유방암 항암제에 내성을 보이는 암세포에 MAP3K3 단백질을 억제하는 약물을 투여하니 암세포 내 YAP 단백질이 분해되며 내성이 감소하는 원리”라고 말했다.

유원지 박사는 “MAP3K3 단백질 억제를 활용한 항암제 신약의 개발 가능성을 확인했다”라고 덧붙였다.

박상현 교수는 “이번 연구 결과는 BRAF 억제제 사용 시 내성 발생으로 효과가 떨어지는 BRAF 돌연변이 흑색종 환자 치료제 개발에 효과를 보일 것으로 보인다”고 말했다.