KRAS 돌연변이 연구의 새로운 점은 무엇인가?

암세포는 종종 종양의 성장을 시작하고 유지하는 유전적 돌연변이를 만든다. KRAS라는 이러한 발암성 동인 유전자 중 가장 자주 돌연변이가 발생하는 것은 가장 치명적인 암 유형 중 하나인 폐암과 췌장암 및 대장암과 관련이 있다.

최초의 KRAS 억제제 창출

KRAS와 암과의 연관성은 수십 년 전에 발견되었지만, KRAS 단백질 구조 특성으로 약물로 만들 수 없는 것으로 생각되었다. 몇 년 전 미국 식품의약국(FDA)이 KRAS G12C 돌연변이의 공유결합 억제제인 ​​소토라십과 아다그라십 약물을 승인했을 때 상황이 바뀌었다. 

KRAS 억제제는 종양학의 성배로 여겨졌으나 종양은 이를 우회하는 방법을 찾고 있다. 암은 계속 적응하기 때문에, 일반적으로 KRAS 억제제만으로는 종양을 제거할 수 없으며 종종 암세포가 약물에 내성을 갖게 된다. 따라서 처음에는 치료가 효과가 있는 것처럼 보이더라도 암이 재발할 수 있다. 이것이 바로 현재 연구가 표적 치료조합(화학요법과 KRAS 억제제를 모두 제공)과 같은 저항성을 극복하는 다른 방법을 조사하고 있는 이유다.

돌연변이를 더 잘 이해하기 위한 연구

췌장암을 더 잘 치료하기 위해 KRAS G12D와 같은 돌연변이를 표적으로 삼거나 심지어 다양한 KRAS 돌연변이를 표적으로 삼는 범KRAS(pan-KRAS) 억제제를 표적으로 삼는 유사한 선택적인 약물을 개발하려는 노력도 있다.

KRAS 돌연변이 췌장암 재발 예방에 잠재력이 있는 백신 임상시험의 지도자이자 위장관 종양학 교수 팬트 박사는 앞으로 몇 년 동안 RAS를 표적으로 삼는 논의가 바뀔 것이고 그것은 흥미진진한 시간이 될 것이라고 말했다.

팬트 박사는 또한 2024년 AACR 연례회의에서 발표된 연구의 공동 저자이기도 하다. 이 연구는 위장관암에서 상대적으로 드물고 연구가 덜 된 변종인 KRAS Q61 돌연변이에 초점을 맞췄다. 연구에서 Q61 돌연변이가 KRAS 돌연변이 환자의 5%에서만 발견되었으며, 췌장암과 담관암 환자에서 가장 높은 빈도로 발견되었다. 그들은 또한 Q61 돌연변이가 있는 췌장암 환자가 돌연변이가 없는 환자보다 예후가 더 좋지 않다는 것을 발견했는데, 이는 아마도 Q61과 함께 발생하는 공동 돌연변이가 있기 때문일 수 있다. 그러나 그 이유를 확인하고 잠재적으로 이러한 KRAS 돌연변이를 억제하는 약물을 개발하려면 더 많은 연구가 필요하다.

흉부/두경부 종양학 조교수인 마르첼로 네그라오 박사가 주도하고 발표한 별도의 연구에서 엠디 앤더슨 팀은 KEAP1과 STK11 및 NRF2 신호의 동시 돌연변이가 특히 장기 생존율을 보이는 환자들 중 아다그라십 치료에 잘 반응하지 않는 폐암 환자들을 구분할 수 있었다.

또한, 박사 후 연구원 사이캇 쵸드리 박사는 왜 대장암이 소토라십 치료에 내성이 발생하는 것으로 보이는지에 대한 쉔 연구소의 연구 결과를 발표할 예정이다. 이는 PIK3CA라는 유전자의 동시 돌연변이와 고슴도치 신호 전달 수준의 증가로 인한 것일 수 있다.

차세대 KRAS 억제제

Q61에 대한 이러한 발견은 다양한 유형의 KRAS 돌연변이를 표적으로 삼을 수 있는 범 KRAS 억제제가 왜 그렇게 도움이 되는지 보여주는 데 도움이 된다. 이를 위해 앰디 앤더슨 바스트 루 연구소의 한 연구원은 이미 췌장암과 난소암에서 암세포의 성장을 감소시키는 것으로 밝혀진 종양 억제 단백질 DIRAS3에 대한 연구실의 연구 결과를 발표하고 있다. 그들의 새로운 데이터는 DIRAS3가 활성형 암 유발 형태의 KRAS를 선택적으로 표적으로 삼는 유망한 pan-RAS 억제제임을 보여준다.

코페츠 박사는 몇 가지 측면에서 진전을 이루고 있다. 우리가 인식하고 있는 것은 동일한 환자가 다양한 저항 메커니즘을 가질 수 있다는 것이다. 따라서 다른 차세대 치료법에는 KRAS 억제제와 다른 약물 또는 면역요법제를 병용하는 표적치료제가 포함될 가능성이 높다고 말한다.

코페츠는 이러한 종류의 조합, 특히 전이성 대장암 환자에게 세툭시맙이라는 표피 성장인자 수용체 억제제와 함께 투여되는 KRAS G12C 억제제 아다그라십에 대한 결과를 발표할 예정이다.

코페츠는 과거보다 훨씬 빠르게 학습하고 있으며, 한 유형의 돌연변이에 대해 배운 교훈은 다른 KRAS 돌연변이에도 적용될 가능성이 높다. 차세대 억제제 물결이 다가오고 있으며 환자들은 매우 희망적이어야 한다고 말한다.