뇌종양 ‘교모세포종’, 악성화 억제 유전자 밝혀져

악성 뇌종양으로 유명한 ‘교모세포종’에서 RNA 결합 단백질 'ELAVL2'가 악성화와 치료 저항성에 중요한 역할을 한다는 사실이 새롭게 밝혀졌다.

서울대병원·서울의대 공동 연구팀이 이같은 내용이 담긴 연구 결과를 11일 발표했다.

신경교종은 성인에서 가장 흔한 일차성 뇌종양으로 교모세포종은 교종 중에서 WHO 뇌종양 분류 4등급의 가장 흔한 악성 종양이다. 신경교종은 전체 원발성 뇌종양의 12.7%를 차지하며 이 중 교모세포종이 약 5%를 차지한다. 교모세포종의 발병률은 1년에 10만 명당 약 3~4명 정도다.

악성 뇌종양인 ‘교모세포종’은 수술, 항암 방사선 표준치료를 받아도 평균 생존율이 2년 미만이다. 5년 생존율은 10% 미만으로, 재발도 빈번하며 예후가 매우 안 좋다.

서울대병원 박성혜·백선하 교수(김요나·유지현 연구원), 서울의대 구자록 교수 공동 연구팀은 다양한 방법의 연구를 통해 ELAVL2 단백질의 결핍이 교모세포종의 메젠카이멀 형질 전환을 촉진하며, 이로 인해 화학요법에 대한 내성이 증가함을 규명했다.

미국 National Cancer Institute의 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 프로그램에 따르면 교모세포종은 유전자 변이에 따라 프로뉴로널(proneuronal), 클래시컬(classical), 메젠카이멀(mesenchymal)의 세 가지 아형으로 분류된다.

메젠카이멀 아형은 주변 신경조직으로의 침윤이 심하며 특히 악성화 경향이 높고 치료에 대한 반응성이 낮아 예후가 가장 좋지 않다.

연구팀은 “최근 면역항암제를 포함한 새로운 치료법들도 제한적인 효과만을 보이며, 교모세포종의 악성화에 기여하는 새로운 유전자 및 치료법의 발견이 절실한 상황이었다”며 연구 배경을 설명했다.

이에 연구팀은 특정 유전자의 발현을 조절하는 RNA 결합 단백질 ‘ELAVL2’에 주목하고, 공공데이터베이스를 통한 대규모 유전체 및 전사체 데이터의 분석을 실시해 ELAVL2의 발현과 교모세포종의 특정 아형 간의 연관성을 조사했다.

그 결과, ELAVL2는 다른 암종에 비해 교모세포종에서 가장 빈번하게 결손돼 있으며, 그 결손이 교모세포종의 악성 메젠카이멀 형질 전환에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 ELAVL2가 교모세포종의 진행과 관련된 중요한 분자적 특징일 수 있음을 시사한다.

또한, ELAVL2의 손실은 교모세포종 세포에서 메젠카이멀 형질 전환과 화학치료에 대한 내성 발달을 촉진하는 것으로 관찰됐다. 반대로, ELAVL2의 과발현은 이러한 현상을 억제하는 효과를 나타냈다.

추가로 182명의 서울대병원 뇌종양 환자 조직 샘플을 분석하여 ELAVL2 단백질 발현 수준과 환자 생존율 간의 상관관계를 조사했다. 이를 통해 높은 ELAVL2 단백질의 발현이 유리한 생존 결과와 연관돼 있음도 입증했다.

구자록 교수(의학과)는 “ELAVL2가 교모세포종에서 종양 억제와 mRNA 안정화에 중요한 역할을 수행함으로써, 교모세포종의 복잡한 전사체 변화와 뇌종양의 진행에 대한 이해를 높이는 데 기여한다”고 밝혔다.

박성혜 교수(병리과)는 “이번 연구가 교모세포종 환자의 진단 및 예후 평가에서 ELAVL2를 새로운 바이오마커로 활용할 수 있는 가능성을 열었다”고 강조했다.

백선하 교수(신경외과)는 “이번 연구 결과에서 ELAVL2의 결손과 관련된 mRNA 및 단백질 발현 수준의 변화가 악성 뇌종양의 발달과 진행에 있어 새로운 분자적 경로를 제안한다”며 “이러한 발견이 메젠카이멀 전환 억제 및 교모세포종의 화학요법 내성 감소를 위한 새로운 치료법 개발에 기여할 것으로 기대된다”고 말했다.

한편 이번 연구 결과는 국제학술지 네이처의 자매지인 ‘NPJ 정밀 종양학’ 온라인판 최신호에 발표됐다.