루타테라(Lutathera)는 일부 신경내분비종양에 대한 초기 치료의 일부로서 가능성을 보여준다

이런 종류의 최초의 임상 시험 결과에 따르면, 소화기 계통에 진행성 신경내분비 종양이 있는 사람들은 약물 Lu 177-도타테이트(상표명 : 루타테라)를 포함하는 치료 조합으로 혜택을 볼 수 있다.

NETTER-2라는 임상시험의 모든 참가자는 아직 치료를 받지 않은 위장관 또는 췌장의 진행성 신경내분비 종양을 가지고 있었다.

미 국립암연구소(NCI)의 발표에 의하면, Lu 177-도타테이트와 옥트레오타이드(상표명 : 산도스타틴)를 투여 받은 사람들은 암이 악화되지 않고 거의 3배 더 오래 살았다. 무 진행 생존은 옥트레오타이드만 투여한 환자의 평균 기간인 8.5개월에 비해 거의 23개월이다. 그리고 때로는 완전히 종양이 줄어든 사람들의 수가 옥트레오타이드만 받은 사람들에 비해 두 약물을 모두 받은 사람들에게서 거의 5배나 더 많았다.

NETTER-2 시험을 주도한 토론토 대학의 심론 싱 박사는 이것은 지금까지 신경내분비암에서 우리가 본 것 중 가장 높은 반응률 중 일부이므로 매우 흥미롭다고 말했다. 싱 박사는 이 연구 결과를 1월 19일 ASCO 위장관 암 심포지엄에서 연구 결과를 발표했다.

방사성 의약품으로 알려진 Lu 177-도타테이트는 다른 많은 항암제와 다르게 작용한다. 이는 신경내분비 종양 세포의 특정 단백질에 달라붙어 세포 안으로 들어가 세포를 죽이는 방사성 입자(루테튬-177)를 방출한다.

Lu 177-도타테이트는 흔히 GEP-NET이라고 불리는 진행성 위장관 및 췌장 신경내분비 종양 치료용으로 이미 식품의약국(FDA)의 승인을 받았지만, 이를 다른 암을 치료하는데 흔히 사용되는 다른 약물과 더불어 최적의 시기와 방법을 시험한 임상시험은 아직 없었다.

신경내분비 암을 연구하지만 NETTER-2 시험에는 참여하지 않은 국립암연구소(NCI) 암 연구 센터의 헤이디라 델 리베로 박사는 이 연구를 "획기적인 연구"라고 불렀다. 이러한 암에 대한 초기 치료법으로 Lu 177-도타테이트를 투여하는 것은 "치료 관행을 변화시킬 수 있다"고 델 리베로 박사는 말했다.

치료 계획이 불확실한 희귀 종양

이름에서 알 수 있듯이 신경내분비종양(NET)은 음식 소화부터 심박(심장 박동)수 조절까지 신체의 다양한 기능에 관여하는 신경내분비계의 특수 세포에서 시작되는 흔하지 않은 종양 그룹이다. 이 종양은 전반적으로 드물며 성인 100,000명 중 4명에게 영향을 미친다.

NET는 몸 전체의 다양한 부위에서 발생할 수 있지만 소장과 췌장 및 직장에서 흔히 발견된다. 이 종양은 복부 통증과 메스꺼움, 설사 등 다양한 증상을 유발할 수 있는 호르몬을 만드는 능력이 있다.

신경내분비종양은 그 특성이 다양하며 치료 방법도 환자마다 다르다. 어떤 사람들은 수술만으로 치료할 수 있는 신경내분비종양을 앓고 있는 반면, 다른 사람들은 종양의 특정 분자적 특성을 표적으로 삼는 치료가 필요할 수 있다.

예를 들어, 많은 GEP-NET에는 소마토스타틴이라는 호르몬에 결합하는 단백질이 표면에 있다. 옥트레오타이드(Octreotide)는 소마토스타틴을 모방하여 종양을 속여 성장과 호르몬 생산을 중단시키는 약물이다. 수술로 제거할 수 없으나 상대적으로 성장이 느린 진행성 GEP-NET 환자를 위한 표준 초기 치료법으로 저 등급과 중 등급으로 분류된다.

일반적으로 치료 계획은 혈액 내 호르몬 양과 종양의 위치, 기타 질환, 종양 세포의 소마토스타틴 수용체 존재와 같은 요인을 고려하여 각 환자의 개별 특성에 맞게 조정된다.

더 빠른 속도로 성장하는 고 등급 GEP-NET은 이러한 종양에 대한 표준 초기 치료법이 없기 때문에 관리하기가 특히 어렵다. GEP-NET은 드물지만 진행성 GEP-NET은 ​​더 드물다. 따라서 이 암의 높은 등급 형태에 대한 최선의 치료법을 테스트하는 연구는 수행하기가 매우 어려웠다.

반더빌트 대학 메디칼 센터의 조단 베를린 박사는 ASCO 심포지움에서 NETTER-2 시험의 토론 중에 고 등급 GEP-NET 환자에 대해 "지금까지 우리는 승인된 치료법의 효과에 대해 전혀 알지 못했다"고 설명했다. 그러나 NETTER-2 연구에는 치료하기 까다로운 종양이 상당수 포함되었다.

Lu 177-도타테이트 병용요법이 옥트레오타이드 단독 요법을 능가한다

2018년 초, FDA는 성인의 GEP-NET 치료용으로 Lu 177-도타테이트를 승인했다. 옥트레오티드와 마찬가지로 이 약물은 소마토스타틴과 유사하다. 그러나 이는 또한 종양 세포의 DNA를 손상시켜 GEP-NET을 죽이는 데 도움이 되는 방사성 분자인 무언가를 세포 안으로 몰래 넣는다.

이번 승인은 높은 등급의 위장관 신경내분비 종양 환자를 등록하지 않은 NETTER-1이라는 임상시험의 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 또한, NETTER-1의 모든 참가자는 이전에 적어도 한 번의 치료를 받았다.

Lu 177-도타테이트 제조사인 ‘Advanced Accelerator Application’의 자금 지원을 받은 NETTER-2 시험에서 연구원들은 Lu 177-도타테이트를 중 등급 및 고 등급 GEP-NET의 초기 치료법으로 테스트했다. 이번 연구는 고형 종양에 대한 초기 치료법으로 방사성 의약품을 테스트한 최초의 실험이었다.

고 등급 GEP-NET의 200명 이상의 환자들이 시험에 참여했다. 대부분의 환자의 경우 종양은 췌장이나 소장에서 발생했으며 환자의 약 3분의 1은 3등급 종양이라고 불리는 가장 높은 등급의 종양을 갖고 있었다.

모든 참가자는 무작위로 암이 악화되기 시작할 때까지 8주마다 Lu 177-도타테이트와 옥트레오타이드를 투여 받거나 4주마다 더 많은 양의 옥트레오티드를 단독으로 투여 받도록 배정되었다. 연구진은 최대 3년 동안 환자를 추적했다.

병용치료를 받은 참가자의 무 진행 생존율이 크게 개선되었을 뿐만 아니라, 종양이 줄어들거나 치료에 반응한 참가자의 비율도 43% 대 9%로 똑같이 인상적인 개선이 있었다. 이는 "놀라운 발견"이다. 이것은 예기치 않게 높은 수치이다.

병용치료를 받은 참가자 중 5%가 조금 넘는 경우 종양이 완전히 줄어들었다(완전 반응). 옥트레오타이드만 투여한 참가자 중 이러한 결과가 나타난 사람은 아무도 없었다. 싱 박사는 이러한 데이터는 임상 실습에 변화를 가져오는 영향을 미친다고 말했다.

Lu 177-도타테이트의 장기적인 부작용과 사용 시기에 대한 토론

두 치료법 모두에서 가장 흔한 즉각적인 부작용은 메스꺼움과 설사, 복통이었고, 두 그룹의 참가자 모두 치료 기간 동안 비슷한 삶의 질을 보고했다.

그러나 일부 전문가들은 Lu 177-도타테이트 치료가 종료된 후에도 오랜 시간이 지나서 발생할 수 있는 혈액 질환의 위험에 대해 우려를 표명해 왔다. NETTER-2 시험에서 Lu 177-도타테이트를 투여 받은 한 환자는 치료 후 골수이형성 증후군(MDS)이라는 혈액 암이 발생했다.

두 치료법 모두 특별히 독성이 없었다. 이는 좋은 일이지만 아직 초기 단계이고 장기적인 혈액 독성이 어떻게 될지 알 수 없다고 베를린 박사는 경고했다.

델 리베로 박사는 골수이형성 증후군(MDS)의 위험은 낮다. 사람들은 Lu 177-도타테이트가 자신에게 최선의 선택이 될 것이라고 의사와 동의한다면 초기 치료에서 Lu 177-도타테이트를 받는 것을 주저해서는 안 된다. 환자의 종양 특성을 모두 고려해야 한다. 그래야 최선의 치료 옵션을 맞춤화할 수 있다고 말한다.

베를린 박사는 Lu 177-dotatate가 초기 치료의 옵션이 될 수 있다는 데 동의했지만, 이것이 사람들의 전반적인 수명을 향상시키는지 확인하는 것이 중요할 것이라고 덧붙였다. 그리고 그는 옥트레오타이드 단독에 비해 환자의 삶의 질이 크게 향상되지 않고 현재로서는 Lu 177-도타테이트가 다른 초기 치료 옵션을 대체하기보다는 추가한다고 덧붙였다.

필요한 모든 사람이 Lu 177-도타테이트를 사용할 수 있도록 하기

미국에서는 Lu 177-도타테이트로 환자를 치료할 수 있는 병원이 대부분 대규모의 학술센터뿐이다. 이는 이들 센터가 방사성 폐기물의 전문 처리를 포함해 방사성 치료를 처리하는 데 필요한 기반시설을 갖추고 있기 때문이다. 이러한 특수 요구 사항은 소규모 지역 병원에서 치료를 받는 GEP-NET 환자의 치료 접근을 제한한다.

또한 남미의 여러 국가와 아프리카의 특정 지역, 유럽과 아시아의 소규모 국가 등 전 세계 많은 지역에서는 Lu 177-도타테이트에 접근할 수 없다.

“우리는 그것이 효과가 있다는 것을 알고 있으며 NETTER-2 연구를 기반으로 종양을 축소할 수 있다는 것을 확인했다. 이제 어떻게 미국뿐만 아니라 전 세계적으로 치료법을 이용할 수 있게 만들 수 있을까” 에 대해 델 리베로 박사는 계속 말한다.