[NCI] 레포트렉티닙은 ROS1 융합 폐암 치료의 선택지를 확대하다

2023년 11월, 미식품의약국(FDA)은 ROS1 유전자 융합이라는 유전적 변화가 있는 일부 진행성 폐암 치료를 위해 레포트렉티닙(상표명 : 오그타이로)을 승인했다.

이제 레포트렉티닙의 승인으로 이어진 임상시험의 완전한 결과가 공개됐다. 이것을 미국립암연구소가 게재했다는 것은 그 증거력을 인정했다는 의미이므로 소개하려 한다.

이번 연구에서 이전에 ROS1 표적 약물을 투여 받은 적이 없는 비소세포폐암(NSCLC) 참가자의 거의 80%가 반응을 보였으며 이는 종양이 줄어들었음을 의미한다고 2024년 1월 11일 연구자들은 뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)에 보고했다.

이전에 크리조티닙(상표명 : 잘코리) 또는 엔트렉티닙(상표명 : 로즐리트렉)과 같은 다른 ROS1 표적 약물로 치료를 받은 적이 있는 비소세포폐암 참가자의 거의 40%가 반응을 보였다.

ROS1 융합이 포함된 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 레포트렉티닙에 대한 FDA의 승인에는 이전에 ROS1 표적 약물을 투여 받은 사람들의 초기 치료 및 2차 치료로서의 약물 사용이 포함된다. TRIDENT-1이라는 이 시험에서는 ROS1 융합 양성 폐암 환자 127명을 포함하여 진행성 고형 암 환자를 대상으로 레포트렉티닙을 평가했다.

이들 중 다수의 경우 레포트렉티닙에 대한 반응은 수년 동안 지속되었다.

TRIDENT 연구를 주도한 슬론 케터링 기념 암센터의 알렉산더 드릴론 박사는 레포트렉티닙은 이전 표적 치료를 받은 환자와 받지 않은 환자를 포함하여 ROS1 융합 양성 폐암 환자에게 장기적인 반응을 가져올 수 있다고 말했다.

레포트렉티닙 치료는 또한 폐 전이의 일반적인 위치인 뇌로 퍼진 종양을 축소했다고 연구진은 보고했다. 레포트렉티닙은 약물 내성을 유발하는 일부 ROS1 돌연변이를 극복할 수 있다.

일부 폐종양에서는 ROS1의 유전적 돌연변이가 발생하여 크리조티닙과 엔트렉티닙의 작용이 중단될 수 있다. 레포트렉티닙은 G2032R이라는 돌연변이를 포함하여 이러한 저항성 돌연변이가 있는 종양에 효과적 이도록 설계되었다.

TRIDENT-1 시험에서는 종양에 G2032R 돌연변이가 있는 참가자 17명 중 10명(59%)이 레포렉티닙에 반응을 보였다. 이번 임상시험은 약물 제조사인 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)의 자금 지원을 받았다.

플로리다 메모리얼 암연구소 흉부 종양학 프로그램을 총괄이자 이 연구에 관여한 루이스 라에즈 박사는 “레포트렉티닙은 다른 ROS1 억제제가 극복할 수 없는 저항성 돌연변이를 극복할 수 있지만 다른 ROS1 표적 약물보다 부작용이 더 많은 것 같지는 않다”고 말했다.

몇몇 전문가들은 중요한 다음 단계는 의사가 개별 환자에게 다양한 ROS1 표적 약물을 가장 잘 사용하는 방법을 결정하는 데 도움이 될 수 있는 연구를 수행하는 것이라고 말했다.

ROS1 융합으로 진행성 폐암 치료 옵션 확대

ROS1 융합은 유전자의 일부가 떨어져 나와 다른 유전자에 부착될 때 발생한다. ROS1 융합이 있는 폐암 세포에서는 이러한 융합의 결과로 생성된 ROS1 단백질이 과도하게 활성화되어 제어되지 않는 세포 성장과 종양을 유발한다. ROS1 융합은 비소세포폐암 진단을 받은 사람들의 최대 2%에게 존재한다.

융합은 일반적으로 흡연 이력이 거의 또는 전혀 없는 사람에게서 발견되지만, 흡연을 많이 하는 사람에게서도 발견된다.

레포트렉티닙은 ROS1 융합 단백질의 활성을 차단한다. 크리조티닙과 엔트렉티닙은 ROS1 융합으로 일부 폐종양을 축소할 수 있지만, 이들 약물은 단백질을 과도하게 활성화시키는 특정 다른 ROS1 돌연변이가 있는 종양에는 효과적이지 않다. 새로운 치료법에 대한 필요성으로 인해 연구자들은 차세대 ROS1 표적 치료법을 개발하게 되었다.

환자들이 캡슐로 복용하는 레포트렉티닙은 이 연구에서 나온 최초의 승인된 치료법 중 하나이다. ROS1 외에도 이 약물은 ALK 및 여러 형태의 NTRK 단백질을 포함하여 암세포 성장을 촉진하는 다른 단백질을 표적으로 삼는다.

레포트렉티닙에 대한 지속적인 종양 반응

TRIDENT-1 시험에서는 이전에 ROS1 표적 약물을 투여 받지 않은 참가자 71명 중 56명(79%)이 최소 18개월 동안 반응이 지속되었다. 이 그룹의 무 진행 생존 기간은 거의 36개월이었다.

이전에 ROS1 표적 약물을 투여 받은 경험이 있는 참가자 중 56명 중 21명(38%)이 반응을 보였다. 이 그룹의 무 진행 생존율 중앙값은 9개월이었다.

두 그룹 모두 소수의 사람들이 치료에 완전 반응을 보였으며 이는 암이 완전히 사라졌음을 의미한다.

레포트렉티닙은 또한 뇌로 퍼진 폐종양에도 효과적인 것으로 나타났다. 뇌 전이가 있는 참가자 중 이전에 ROS1 표적 약물을 투여 받지 않은 참가자 9명 중 8명(89%)은 뇌종양이 축소되었다. 이전에 ROS1 표적 약물을 투여 받은 참가자 13명 중 5명(38%)에서 뇌종양이 감소했다. 이들 환자 중 다수의 경우 치료 반응은 최소 1년 동안 지속되었다.

레포렉티닙의 가장 흔한 치료 관련 부작용은 현기증이었다. 연구진은 이 효과는 약물 복용량을 줄이거나 치료 일정을 일시적으로 중단함으로써 관리될 수 있다고 썼다.

다른 흔한 부작용으로는 입안의 미각 이상과 외부 자극 없이 발생하는 작열감이나 따끔거림과 같은 비정상적인 감각 이상이 있다. 참가자 중 3%는 치료 관련 부작용으로 인해 레포렉티닙 복용을 중단했다.

TRIDENT-1 임상시험의 한계

TRIDENT-1 시험의 한계는 무작위 3상 임상시험에서 레포트렉티닙을 다른 ROS1 표적 약물과 직접 비교하지 못했다는 점이다. 또한 ROS1 융합이 있는 비소세포폐암은 흔하지 않기 때문에 이 임상시험에는 상대적으로 적은 수의 참가자가 포함되었다.

환자에게 사용 가능한 ROS1 표적 약물을 직접 비교하는 임상시험이 없는 상황에서 드릴론 박사는 종양학자들이 치료법을 선택할 때 반응의 지속성 및 안전성과 같은 요소를 고려해야 한다고 말했다.

레포트렉티닙은 승인된 세 가지 ROS1 표적 치료법 중 무 진행 생존 기간이 가장 긴 것으로 보인다. 그리고 이미 ROS1 억제제를 투여 받은 환자의 경우 레포트렉티닙이 현재 승인된 유일한 옵션이다.