[슬론케터링] 병용요법 상피 육종 및 횡문근 종양의 치료 내성 극복

의사이자 과학자인 알렉스 켄트시스 박사가 이끄는 팀은 상피 육종과 횡문근종양 치료에 사용되는 약물인 타제메토스타트(상표명 : 타즈베릭)에 대한 내성을 극복하는 병용요법을 설계했다.

일반적으로 젊은 성인에게 발생하는 희귀한 공격성 암인 상피 육종과 어린이에게 발생하는 횡문근종양은 오랫동안 치료가 어려웠다. 그러나 2020년 미국 식품의약국(FDA)이 특정 환자에 대해 타제메토스타트(상표명 : 타즈베릭)라는 표적요법을 승인하면서 이러한 연조직 육종 아형을 가진 사람들의 전망은 밝아졌다.

슬론 케터링 기념 암센터(MSK) 육종 전문의 머리날 고운더 박사는 종양에 SMARCB1이라는 유전자의 돌연변이가 포함된 사람들에 대한 타즈메토스타트의 승인을 이끌어낸 연구를 주도했다. 불행하게도, 타제메토스타트는 돌연변이가 있는 대부분의 사람들에게 효과가 없었으며, 초기에 반응한 일부 환자는 약물에 대한 내성을 나타냈다.

이제 의사 겸 과학자인 알렉스 켄트시스 박사가 이끄는 MSK 연구팀은 고운더 박사 및 동료들과 함께 상피 육종 및 횡문근 종양에서 타제메토스타트에 대한 내성을 활성화하는 메커니즘을 확인했다. 이 발견을 바탕으로 켄트시스 박사는 실험실 환경에서 내성을 극복하는 병용요법을 설계했다.

병용요법은 유전자 발현을 변화시키는 것을 목표로 하는 후생적 치료 전략을 사용한다. 후성유전학 치료법은 기본 DNA 서열을 변경하지 않고 유전자 활동을 수정하는 데 초점을 맞춘 새로운 종류의 약물이다. 어떤 경우에는 이러한 치료법으로 암세포를 재프로그램하여 정상 세포로 만들 수 있다.

켄트시스 박사는 내성 메커니즘을 이해함으로써 상피 육종뿐만 아니라 유사한 후성유전학적 결함이 있는 여러 유형의 암 치료를 개선할 수 있는 병용요법 전략을 개발할 수 있었다. 연구자들은 ‘Cancer Discovery’에 연구 결과를 보고하였다.

SMARCB1의 돌연변이로 인해 EZH2 단백질이 과도하게 활성화된다

SMARCB1이 돌연변이 되면 상피 육종과 횡문근 육종이 발병한다. 이 유전자는 종양 억제 인자로서 세포의 성장을 조절하고 이를 억제하는 데 도움을 준다. SMARCB1 기능이 상실되면 EZH2라는 단백질이 과도하게 활성화되어 세포가 통제할 수 없을 정도로 성장하여 암이 된다.

종양이 타제메토스타트에 반응하는 사람들의 경우, 이 약물은 EZH2를 차단하고 세포 성장을 조절하는 유전자를 포함하여 유전자의 정상적인 발현을 회복할 수 있다. 이는 암세포를 재프로그램하여 정상 세포처럼 행동하게 한다. 그러나 대부분의 환자에서 EZH2를 차단하는 것만으로는 충분하지 않다. 약물이 효과가 없거나 짧은 시간 동안 효과가 있다가 암이 다시 자라기 시작한다.

타제메토스타트에 대한 내성이 어떻게 발생하는지 이해하기 위해 켄트시스 박사와 동료들은 상피 육종 또는 횡문근 종양이 있는 MSK 환자의 연구를 위해 기증된 샘플을 연구했다. 그들은 500개 이상의 유전자에서 돌연변이를 찾는 종양 서열 분석 테스트인 MSK-IMPACT®를 사용하여 33명의 환자로부터 종양을 분석했다.

답을 생성할 만큼 충분한 종양을 확보해야 하기 때문에 희귀 암을 연구하는 것은 어려울 수 있다. 그러나 연구자들은 환자들이 기꺼이 샘플을 기증하고 임상 시험에 참여하는 MSK와 같은 연구 기관에 있다는 이점을 누릴 수 있었다.

타제메토스타트 치료에 대한 반응으로 돌연변이가 발생

타제메토스타트 내성 종양에서 서열 분석을 통해 약물 치료 후 때때로 발생하는 돌연변이 그룹이 밝혀졌다. 돌연변이는 모두 세포가 성장하고 분열하는 방식을 조절하는 경로의 일부였으며 많은 암과 관련이 있었다. 연구팀은 실험실 접시에 있는 암세포와 쥐에 이식된 종양을 연구함으로써 돌연변이와 타제메토스타트에 대한 내성 사이의 연관성을 확인했다.

실험실에서 내성을 재현함으로써 우리는 분자 메커니즘을 더 연구하고 타제메토스타트 외에 투여할 수 있는 약물을 식별할 수 있었다. 이를 통해 시행착오를 거쳐 천천히 진행하는 대신 병용요법 개발에 합리적인 접근 방식을 취할 수 있게 되었다.

연구진은 관련 경로의 돌연변이를 표적으로 삼는 바라서팁이라는 실험 약물과 함께 타조메토스타트를 사용한 병용요법을 테스트했다. 이 접근법은 생쥐의 종양 성장을 늦추어 치료 접근법이 유망하다는 것을 시사한다.

병용요법에 면역요법 추가

켄트시스 박사의 연구실에서는 또한 T세포라는 면역세포가 종양을 인식하고 공격할 수 있도록 면역체계에 자연적인 브레이크를 해제하는 면역 체크포인트 억제제와 타제메토스타트를 결합할 가능성도 탐구할 예정이다. 면역요법은 일부 육종에 효과적이었지만 연구자들은 후생유전요법과 결합하여 어떻게 작용하는지 이해할 필요가 있다. 면역요법과의 성공적인 결합은 보다 지속적인 치료 반응을 제공할 수 있다.