[NCI] 면역세포 조작하면 방사선 치료 효과 높인다

암 치료용 면역요법은 화학요법 및 표적요법을 포함한 다른 치료법과 함께 사용할 때 가장 효과적인 경우가 많다. 그러나 연구자들은 면역요법을 더욱 효과적으로 만들기 위해 가장 일반적인 암 치료법 중 하나인 방사선을 이용하는 최선의 방법을 찾으려고 여전히 노력하고 있다.

이제 한 연구팀이 동전의 다른 측면, 즉 방사선요법을 암에 대한 보다 강력한 도구로 만들기 위해 면역 체계를 조작할 수 있는 방법이 있는지 조사했다. 

시카고 대학교 연구진이 주도한 이번 연구는 골수 유래 억제 세포(MDSC)라고 불리는 면역 세포에 초점을 맞췄다. 그들의 일상적인 임무는 일종의 안전 책임자가 되어 T세포와 기타 세포를 죽이는 면역 세포가 위협으로 인식하는 것으로부터 거리를 유지하도록 지시하는 것이다. 골수 유래 억제 세포(MDSC)는 킬러 면역 세포에게 "저리 가! 여기서는 너의 역할이 필요하지 않아”라고 명령한다.

그러나 암 세포는 T세포를 포함한 면역 체계의 가장 치명적인 살인자의 공격을 피하는 방법으로 MDSC를 이용한다. 이 새로운 연구에서 연구자들은 왜 이런 일이 일어나는지 발견했다. 핵심 역할을 하는 것은 BAMBI라는 단백질이다.

이 연구팀은 생쥐 실험에서 종양에 방사선을 조사한 후 MDSCs에서 BAMBI의 수준이 급락한다는 사실을 보여주었다. BAMBI의 공급이 부족해지면서 더 많은 MDSC가 종양으로 흘러들어 종양에서 T세포를 몰아내는 데 훨씬 더 효율적이게 되었다.

그러나 2023년 12월 15일 Journal of Clinical Investigation에 발표된 연구 결과에 따르면 MDSC에서 BAMBI 수준이 증가했을 때(연구원들이 유전자 치료의 도움으로 달성한 결과) 방사선 치료 후 T세포가 종양으로 쏟아져 들어가는 것으로 나타났다.

그리고 T세포는 거기서 멈추지 않고 계속해서 신체의 다른 곳에서 종양을 찾아서 죽였다. 방사선요법은 여전히 ​​암 치료의 중요한 형태이며 이를 더욱 효과적으로 만드는 어떤 방법이라도 큰 발전이 될 것이라고 이번 연구의 수석 연구원인 시카고 대학 의과대학 종합 암 센터의 랄프 웨이치셀바움 박사는 말했다.

그러나 BAMBI를 세포에 전달하는 것은 쉬운 일이 아니며 방사선과 결합된 BAMBI 전달 치료법에 대한 인간 연구가 시작되기 전에 많은 것을 배워야 한다고 그는 덧붙였다.

방사선 저항에 기여하는 많은 인자

가장 오래된 암 치료법 중 하나인 방사선요법은 암세포 내부의 DNA를 손상시켜 치료 후 며칠 또는 몇 주 후에 사망하게 만든다.

그러나 DNA를 빠르게 복구할 수 있는 암세포는 방사선 치료 후에 빠르게 회복될 수 있다. 웨이치셀바움 박사는 “오랫동안 방사선의 전체 효과는 종양의 DNA 손상에 기초한 것으로 생각되어 왔다”라고 말했다.

이제 연구자들은 감지된 위협에 대한 면역 반응을 억제하는 소위 억제면역세포를 포함하여 암세포와 종양 내 공간을 공유하는 다른 유형의 세포도 방사선의 영향을 받을 수 있다는 사실을 이해하고 있다. 한 가지 결과는 암세포를 죽이는 면역세포의 능력이 감소하는 것이다.

“암을 감염시키는 바이러스는 종양이 면역 반응을 차단하는 것을 막는다. 변형된 종양 용해 바이러스는 면역체계 공격을 차단하는 종양의 능력을 방해할 수 있다“

새로운 연구에 참여하지 않은 국립암연구소 방사선 연구 프로그램의 파타제 프라사나 박사는 면역억제성 면역 세포가 존재하는 데는 아주 당연한 이유가 있다고 설명했다. 예를 들어, MDSC는 염증을 줄이고 자가 면역 질환을 예방하는 데 중요한 역할을 한다.

“신체는 염증 유발 상태와 항염증 상태 사이의 균형을 유지해야 한다. 약간의 염증이 필요하지만 너무 많이 필요로 하지는 않는다. 그렇기 때문에 면역억제가 필요하다. 그러나 암세포는 이것을 이용할 수 있다”고 프라사나 박사가 말했다.

새로운 연구를 주도한 량 박사는 일반적으로 사용되는 이 치료법을 더욱 효과적으로 만들 수 있는 잠재적인 방법을 알려줄 수 있기 때문에, 종양 내부 및 주변의 다른 세포와 이들이 생성하는 분자가 방사선 치료 후 암세포의 생존에 어떻게 도움을 주는지 이해하는 것이 중요하다고 설명했다.

웨이치셀바움 박사는 암세포와 직접적으로 관련된 요인 외에도 방사선 치료 저항성에 기여하는 요인들이 많이 있을 가능성이 매우 높다고 말했다. 그리고 이러한 기여자들은 방사선 요법과 면역 기반 치료법을 가장 잘 결합하는 방법에도 영향을 미칠 수 있다. 그러한 이유로 지금까지 그러한 조합에 대한 인간 연구는 엇갈린 결과를 가져왔다고 그는 말했다. 그는 새로운 연구를 통해 "조합이 작동하려면 증폭하거나 제거해야 할 다른 세포가 무엇인지 알고 싶었다"고 말했다.

방사선 치료 후 종양 세포 생존을 촉진하는 BAMBI의 대폭적 감소

TGF-β라는 단백질은 MDSC와 같은 억제 면역 세포에 의해 유발되는 방사선 및 기타 암 치료에 대한 저항성에 직접적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 현재까지 사람들의 TGF-β를 직접 조작하려는 노력은 실패한 것으로 판명되어 연구자들은 좌절감을 느꼈다.

따라서 수년에 걸쳐 TGF-β가 특정 세포 유형에서 어떻게 작동하는지, 그리고 TGF-β의 행동에 간접적으로 영향을 미칠 수 있는 방법이 있는지를 이해하는 데 초점이 바뀌었다.

연구 팀은 TGF-β가 MDSC에서 어떻게 작동하는지 더 잘 이해하기 위해 노력해 왔다. 그들의 팀과 다른 사람들의 이전 연구에서는 MDSC의 행동에 대한 TGF-β의 영향이 BAMBI와 관련된 복잡한 분자 사건 사슬과 관련이 있을 가능성이 있음을 나타냈다. 그래서 연구자들은 MDSC에서 BAMBI가 정확히 무엇을 하는지 더 깊이 파고들 때라고 결정했다.

그들은 방사선 치료를 받은 네 가지 유형의 암 환자의 종양 샘플에서 BAMBI 수준을 조사하는 것으로 시작했다. 종양에 BAMBI 양이 많은 사람들은 전반적으로 더 오래 살았으며 종양에 BAMBI 양이 적은 사람들보다 암세포를 죽이는 T 세포가 더 많고 MDSC가 더 적다는 사실을 발견했다.

쥐를 대상으로 한 추가 연구에서는 BAMBI가 암세포에서 나오는 것이 아니라 종양 내부와 주변의 MDSC에서 나오는 것으로 나타났다. 추가 실험에서 그들은 방사선 치료가 MDSC가 BAMBI를 만드는 데 필요한 유전적 지시를 방해한다는 것을 발견했다. BAMBI 생산의 방사선 유발 자유 낙하는 TGF-β에 의해 ​​구동되는 중요한 세포 기능을 포함하여 수많은 결과를 가져왔다. 예를 들어, 쥐의 경우 방사선 조사 후 BAMBI가 결핍된 MDSC가 종양으로 넘쳐났다.

대조적으로, BAMBI의 양이 더 많은 MDSC에서는 TGF-β의 영향력이 크게 감소했으며, 이들 세포는 종양 미세 환경 에서 벗어나 암세포를 방사선에 더 취약하게 만들었다.

유전자 치료로 BAMBI의 회복

대부분의 경우 표적 암 치료법은 종양 세포에서 과잉 생산되어 종양 성장을 촉진하는 하나 이상의 분자를 비 활성화함으로써 작동한다. 그러나 BAMBI를 사용하는 경우, MDSC에는 BAMBI가 너무 많지 않고 너무 적다.

그래서 왕 박사와 그의 동료들은 BAMBI 수준을 높이는 것이 가능할지 궁금해 했다. 그렇다면 BAMBI는 방사선 치료 후 MDSC가 종양으로부터 멀리 떨어져 있게 만드나?

이런 질문에 답하기 위해 연구자들은 인체에 해롭지 않은 바이러스를 사용하여 BAMBI를 MDSC에 생산하기 위한 유전적 지침을 전달했다.

“종양을 감염으로 위장하면 면역 공격이 촉발된다. 생쥐 시험에서는 일반 바이러스의 단백질이 종양을 덮고 면역 세포가 종양을 죽인다“

연구자들이 이 BAMBI의 전달 수단을 생쥐의 종양에 직접 주입했을 때 종양 성장이 느려졌다. 이 전략을 방사선요법과 결합했을 때 종양에 대한 효과는 방사선요법만으로 치료한 종양에 비해 훨씬 더 크고 훨씬 더 좋았다. 두 가지 치료를 모두 받은 종양에서 분리한 MDSC는 다른 면역 세포를 억제하는 능력이 감소한 것으로 나타났으며, 인근 T 세포는 암세포를 죽이는 능력이 향상된 것으로 나타났다.

연구팀은 전이성 암에 대한 두 가지 생쥐 모델에서 훨씬 더 놀라운 결과를 확인했다. 한 모델에서, 자발적으로 전이성 폐암이 발생한 생쥐에서 이 조합은 원발성 폐암뿐만 아니라 신체의 다른 곳으로의 전이도 축소하였다.

그리고 치명적인 유형의 피부암인 흑색종 전이가 있는 쥐에서 BAMBI 부스팅 바이러스와 원발 종양에 대한 방사선 조사 및 면역요법 약물의 조합은 방사선 치료만 한 것보다 BAMBI 부스팅 바이러스와 전이성 종양 모두를 더 많이 축소시켰다.

인간 종양에서 MDSC를 몰아낸다면 어떻게 되나?

바이러스를 사용하여 세포에 유전적 지침을 전달하는 것은 더 이상 공상과학 소설이 아니게 되었다. 이는 이제 다양한 유전자 치료법의 일반적인 전략이 되었으며, 그 중 일부는 식품의약국(FDA)에서 희귀 질환 치료용으로 승인했다.

웨이치셀바움 박사의 연구실에서는 추가 연구에서 테스트하기 위해 MDSC에 대한 특정 친화력을 가질 수 있는(또는 가지도록 조작될 수 있는) 바이러스를 찾을 계획이다. “이론적으로 이러한 바이러스를 종양에 직접 주입하면 전신 효과를 얻을 수 있다”고 그는 설명했다.

그들은 또한 MDSC의 BAMBI에 대한 유전적 지시에 대한 손상을 우선적으로 막을 수 있는 약물을 식별하기 위해 시카고 대학 화학과의 동료와 협력하기 시작했다. 향후 연구에서는 BAMBI를 조작하면 치료 후 흉터 조직이 축적되는 방사선 섬유증이라는 방사선 치료의 부작용을 예방하는 데 도움이 될 수 있는지 여부도 조사할 수 있다고 프라사나 박사는 말했다. “우리는 TGF-β가 그 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 알고 있다.”고 그는 설명했다.

웨이치셀바움 박사는 "방사선요법과 면역요법이 함께 효과가 없을 수 있는 한 가지 이유는 방사선 유발 면역 억제이다. 이러한 MDSC를 억제하는 것이 변화에 도움이 될지는 아직 알 수 없지만 시도해 볼 가치가 있는 것은 분명하다"고 말했다.