세포질 내 변환 위치, mRNA가 생산하는 단백질 양 조절

2018년으로 되돌아가면, 슬론 케터링 기념 암센터(MSK)의 크리스틴 마이어 박사 연구실에서는 눈에 잘 띄지 않는 핵심 세포 구성 요소를 세상에 소개했다.

이제 연구실은 그 발견을 바탕으로 한 중요한 결과를 가지고 돌아왔다. ‘Molecular Cell’에 발표된 새로운 발견은 세포질, 즉 세포 내부의 액체와 소기관, 단백질 및 기타 분자의 ‘액’의 숨겨진 조직에 대한 세부 정보를 제공한다. 연구는 메신저 RNA(mRNA)가 세포액 내에서 단백질로 변환되는 위치가 큰 차이를 만든다는 것을 보여준다.

이 최초의 연구는 세포질이 단지 큰 덩어리로 뒤죽박죽된 것이 아니라 어느 정도로 "아름답게 조직되어 있는지"를 강조한다고 그녀는 말한다.

이번의 발견은 근본적인 세포생물학에 대한 새로운 시각을 제시할 뿐만 아니라, 이 지식은 mRNA 백신과 치료법에서 단백질 생산을 증가시키거나 변화시킬 가능성도 있다고 연구진은 지적한다.

연구팀은 항체를 사용하여 세포 내의 개별 입자를 색상으로 구분한 다음 색상별로 분류할 수 있었다. 그들은 어떤 RNA가 어떤 입자와 연관되어 있는지 확인하기 위해 RNA 서열 분석을 사용했다. 마이어 박사는 “이러한 각 세포 내 환경에서 매우 다양한 유형의 mRNA가 번역되고 있다는 사실은 정말 놀랍다”고 말한다.

분자 환경에 관심을 

세포 내부의 잘 ​​알려진 대부분의 구성 요소는 미리 정해진 모양을 가지고 있으며 핵과 미토콘드리아, 리소좀, 골지체 등 외부 막으로 둘러싸여 있다.

연구의 핵심인 두 가지 주요 구성 요소에는 세포막이 없다. 이는 처음에 세포막을 찾기가 너무 어렵게 만들었고 실험실에서 분리하여 연구하는데 어려움을 겪었다.

세포는 DNA에 암호화된 지침을 사용하여 단백질을 만든다. 이러한 DNA 서열은 세포핵 내부에서 mRNA로 전사된다. 이 메신저 RNA는 세포질로 이동하여 유용한 단백질로 변환된다.

새로운 연구는 세포질에서 이 변환 단계가 일어나는 곳이 무작위가 아니며 mRNA를 세포 내의 특정 이웃으로 보내는 기본 논리 또는 코드가 있음을 보여주었다.

"전체 세포질은 훌륭하게 구획으로 나누어져있다. 우리는 mRNA의 생물물리학적 특징(크기와 모양)과 이들이 협력하는 특정 RNA 결합 단백질을 기반으로 하는 코드가 작동하고 있음을 입증할 수 있었다. 이 코드는 변환을 위해 mRNA를 다른 위치로 보낸다”고 마이어가 말했다.

세포 내부 3개 위치의 변환 조사하기

일련의 힘든 실험을 통해 연구팀은 길이와 모양이 다른 mRNA가 특정 지역으로 끌리는 경향이 있음을 보여줄 수 있었다. 그리고 그들을 다른 위치로 경로를 재설정하기 위해 개입한다면 생산되는 단백질의 양과 단백질의 기능에 심각한 영향을 미칠 수 있다는 것을 발견했다.

연구자들은 소포체(단백질 합성 및 기타 세포 기능에 관여하는 소기관)의 표면에 위치하는 mRNA를 조사했다. 세포막과 관련된 단백질과 다른 곳에서 사용하기 위해 세포에서 분비되는 단백질이 그곳에서 변환된다는 것은 잘 알려져 있다. 연구에 따르면 비 세포막 단백질을 암호화하는 mRNA의 약 15%가 ER(에스트로겐 수용체)에서도 변환되며 크고 고도로 발현되는 단백질을 암호화하는 것으로 나타났다.

한편, 세포질(세포질의 액체 부분)에서 변환되는 mRNA는 매우 작은 단백질인 경향이 있다. 그리고 TIS 과립에 자리 잡은 mRNA는 전사 인자(유전자 전사를 조절하는 단백질)인 경향이 있다. TIS 과립은 2018년에 발견된 마이어의 연구실에서 막이 없는 세포 구성 요소이다. 이들은 상호 연결된 단백질과 mRNA의 네트워크를 형성하고 소포체와 밀접하게 연결되어 mRNA와 단백질이 수집되고 상호 작용할 수 있는 별개의 공간을 형성한다.

코드 해독하기

mRNA가 어떻게 다른 위치에 자리 잡는지에 대한 코드를 해독하면 몇 가지 놀라운 결과가 드러났다.

5년 전 TIS 과립 네트워크를 발견한 후, 연구실에서는 세포 내 수천 개의 mRNA 중 어떤 것이 그곳에 위치하는지, 그리고 이들이 공유하는 특성을 가지고 있는지를 이해하는 데 관심을 돌렸다.

연구팀은 일반적으로 많은 관심을 받지 못하는 mRNA의 한 부분, 즉 꼬리에 집중했다. 이는 단백질을 만드는 지침이 포함된 mRNA의 중간 부분과 별개이다. 과학자들은 꼬리를 3개의 주요 비 변환 영역(3' UTR)이라고 부르며 위치 파악 과정에 중요한 것으로 밝혀졌다.

“꼬리는 일반적으로 실제로 단백질을 만드는 데 사용되는 RNA 부분보다 더 긴 서열을 포함하고 있다. 그러나 오랫동안 사람들은 꼬리 부분이 없어도 단백질을 만들 수 있기 때문에 꼬리 부분에 그렇게 많은 관심을 기울이지 않았다"고 마이너가 말했다.

꼬리는 RNA 결합 단백질과 협력하여 mRNA가 세포 내의 올바른 변환 영역으로 이동하는 데 필수적이라는 것이 밝혀졌다. (RNA 결합 단백질은 RNA 분자에 부착되어 활동의 다양한 측면을 조절할 수 있는 단백질 유형이다.)

처음에 팀은 mRNA를 이웃 1, 이웃 2 등으로 안내하는 활동을 지시하는 것이 주로 이러한 RNA 결합 단백질이라고 생각했다고 마이어 박사는 말한다.

"그러나 정말 놀라운 발견은 RNA 결합 단백질이 실제로 그 과정에서 1차적인 역할보다는 2차적인 역할을 한다는 것"이라고 그녀는 말한다.

연구원들은 mRNA의 특정 위치에 대한 기본 정렬은 mRNA의 전체 크기와 모양을 기반으로 한다는 것을 발견했다. 그러나 결합 단백질과 협력관계를 맺으면 이 기본 값을 무시하고 방향을 바꿀 수 있다.

"우리의 데이터에 따르면 TIS 과립에서 mRNA를 변환하면 생성된 단백질이 하나의 기능을 수행하고 TIS 과립 외부에서 변환하면 다른 기능을 수행한다는 것을 보여준다. 그리고 이것이 우리와 같은 고등 유기체에서 하나의 단백질이 하나 이상의 기능을 가질 수 있는 방법이다"라고 말한다.

미래의 응용 가능성 언급

연구 중에 팀이 조사한 특정 단백질 중 하나는 MYC이다. MYC 유전자는 가장 유명한 종양유전자 중 하나이며, MYC의 돌연변이는 많은 암 발병의 기초가 된다.

여러 MYC 단백질 복합체가 MYC mRNA가 과립에서 변환될 때만 형성되고 세포질에서 번역될 때는 형성되지 않는다는 것을 관찰했다. 우리의 결과는 mRNA의 약 20%만이 TIS 과립에서 변환되는 경우에도 이러한 환경에 중요한 생물학적 관련성이 있음을 보여준다.

더불어, 이러한 통찰은 mRNA가 다양한 기능을 달성하고 생산되는 단백질의 양을 변화시키기 위해 표적화될 수 있음을 시사한다.

“그래서 우리는 미래에는 특정 요소를 어느 정도 만들고 그 기능을 조작함으로써 더 똑똑한 의약품을 만들 수 있기를 바란다. 아마도 향후 5년 안에는 이런 일이 일어나지 않을 것이지만 우리는 그렇게 하기 위한 길을 닦고 있다”고 마이어가 말했다.