T세포 수용체(TCR) 요법, 암세포 내부로부터 퇴치

크리스토퍼 클레바노프 박사는 2016년 미국립암연구소에서 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSK)에 왔을 때 한 가지 목표에 집중했다. 즉, 아직 부족한 80% 이상의 암에 세포 면역요법의 가능성을 제공하는 것이었다. 효과적인 면역요법 옵션의 큰 부분을 차지하는 유방암과 난소암, 결장암, 췌장암을 포함하여 가장 흔하고 치명적인 유형의 고형암의 상당 부분이 목표다. 

이러한 암이 기존 면역요법에 완고하게 반응하지 않는 이유는 무엇인가? 본질적으로 이는 암세포가 표현하는 쉽게 인식할 수 있는 면역학적 표적이 부족하기 때문이다.

클레바노프 박사는 면역요법이 매우 강력할 수 있지만 암세포와 정상적인 건강한 세포를 구별하는 능력만큼만 똑똑할 뿐이라고 말한다.

많은 경우, 암세포는 식별 표지자(마커)가 세포 외부가 아닌 세포 내부에 있기 때문에 면역요법의 감시를 받지 않는다.

이러한 사악한 세포를 찾아내기 위해 클레바노프 박사는 다른 치료법의 한계를 극복할 수 있는 일종의 면역요법을 개발해 왔다. 이 접근법을 T 세포 수용체(TCR) 치료법이라고 하며, 암세포 내부에서 나오는 암 표지자(마커)를 탐지할 수 있는 맞춤형 면역 세포를 개발하는 것이 그 중 하나이다. 이 치료법은 X레이 사진을 보는 것과는 다르지만 상당히 가깝다.

면역요법을 더욱 효과적으로 만들기 위한 장애물 제거하기

MSK는 암에 대한 선구적인 면역요법의 개발 역사를 갖고 있다. 예를 들어 CAR T 세포라는 세포 기반 면역요법은 여기서 시작되었다. 백혈병과 림프종, 다발성 골수종 등 암세포 외부에 쉽게 감지할 수 있는 표지가 있어 치료가 어려운 혈액암 환자에게 매우 효과적이다. 면역관문억제제라는 면역치료제도 MSK 연구에서 나왔다. 이는 흑색종과 비소세포폐암, 특정 형태의 유전성 결장암과 같은 암과 같은 풍부한 유전적 변형으로 인해 면역 체계에서 특히 눈에 띄는 종양을 앓고 있는 사람들에게 효과적이다. 그러나 대부분의 다른 고형 종양은 이 두 가지 면역요법에 둔감하므로 더 나은 옵션이 필요하다.

클레바노프 박사는 이 문제에 대해 20년 이상 고민해 왔다. 그는 가장 많은 환자에게 면역요법의 가능성을 제공하기 위해 극복해야 할 세 가지 주요 장벽을 확인했다.

① 진정한 암 특이적 표적 찾기

실험실에서 조작한 강력한 T 세포가 암세포와 정상 세포를 똑같이 강력하게 공격한다면 아무 소용이 없다. 그러면 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 대신 주변의 건강한 세포는 무시하고 사냥개처럼 암세포만 찾아내는 T세포가 필요하다.

② 종양 내 모든 세포가 공유하는 표적 찾기

일반적인 종양에서는 모든 세포가 동일하지는 않다. 그들은 많은 독특한 돌연변이를 가지고 있고 다른 마커를 표현할 수 있다. 치료가 해당 마커 중 하나에만 특이적이라면 종양 세포 중 일부만 제거되고 나머지는 성장하고 퍼지게 된다. 이는 기존의 많은 항암제의 핵심 문제이다.

③ 종양이 제거할 수 없는 표적 찾기

종양은 유전적으로 뒤죽박죽이다. 종양의 일부 돌연변이는 질병의 원인이 되는 반면 다른 돌연변이는 승객이 된다. 승객 돌연변이를 표적으로 삼는 것은 효과적이지 않다. 왜냐하면 종양은 암의 힘을 포기하지 않고도 쉽게 돌연변이를 제거할 수 있기 때문이다.

수년간 이러한 장애물을 연구한 클레바노프 박사는 세 가지 모두를 해결하는 가장 좋은 방법은 암의 유발 돌연변이에 면역요법을 집중시키는 것이라고 믿고 있다.

"이러한 운전자 돌연변이는 가속 페달이 밟혀있는 자동차처럼 작동한다. 그것들은 계속해서 활력을 되찾고 성장하며 앞으로 나아가고 있다"고 클레바노프 박사는 말한다.

이러한 운전자 돌연변이는 암이 이러한 돌연변이를 없애고 여전히 암이 되기가 매우 어렵기 때문에 이상적인 표적이다.

더욱이, 암을 유발하는 경향이 있는 운전자 돌연변이는 사람들마다 대부분 동일하다. 여러 종류의 암에서 단지 소수의 유전자만이 계속해서 돌연변이를 일으키는 경향이 있다.

이러한 종류의 마커(우리가 공개 신생항원이라고 부르는)를 인식할 수 있는 면역 세포 치료법이 있다면 맞춤형 또는 부티크 치료법이 아닌 기성품 접근법에 더 적합할 것이다. 그것은 우리가 똑같은 치료법을 사용하여 환자 그룹을 치료할 수 있게 해줄 것이다. 이는 우리가 치료를 효율적으로 확장하여 다른 방법보다 더 많은 사람들에게 치료를 제공할 수 있음을 의미한다.

일반적인 암 유발 요인 KRAS-G12D는 공공 신생항원 1번이다

이러한 돌연변이 유전자가 그렇게 매력적인 표적이라면 왜 우리는 이를 표적으로 삼을 수 있는 면역요법이나 다른 약물을 아직 갖고 있지 않은 걸까라고 궁금해 할 수도 있다. 대답은 그것이 암세포 내부에 있기 때문에 대부분의 면역 요법에 접근할 수 없다는 것이다.

이것이 바로 T 세포 수용체 치료법이 다른 유형의 치료법에 비해 큰 이점을 갖는 부분이다. T 세포는 이러한 종류의 세포 내 행위자를 정확하게 감지하기 위해 수백만 년에 걸쳐 진화해 왔다.

성공의 비결은 신체의 대부분의 세포가 돌연변이가 된 구동 단백질을 포함하여 구성 요소를 지속적으로 재활용한다는 것이다. 이러한 관리의 일환으로 그들은 단백질을 작은 조각으로 씹어 이 작은 조각을 "분자 바구니"라고 부르는 내부에 있는 세포 표면으로 보낸다.

이 작은 조각들은 항체와 다른 면역 행위자들에 의해 눈에 띄지 않지만, T 세포의 경우 분자 바구니에 있는 이 단백질 조각은 투우사의 붉은 깃발처럼 되어 T 세포가 돌진하고 공격하도록 촉발한다. 특정 단백질 조각과 일치하는 수용체를 가진 A T 세포는 이에 달라붙어 T 세포가 해당 세포를 죽이도록 촉발한다.

클레바노프 박사의 연구실에서는 여러 공공 신생항원에 특이적인 기성 T 세포 수용체를 개발했다. 그들이 테스트할 첫 번째 것은 KRAS- G12D라는 돌연변이를 표적으로 삼는 것인데, 이는 모든 인간 고형 암에서 가장 흔한 유발 유전자의 가장 흔한 돌연변이이다. 이것을 공공 신생항원 1호라고 생각하라.

더 나은 면역 요법 구축

조작된 T 세포를 구축하기 위해 클레바노프 박사는 세계 최고의 연구 기업 중 하나를 자랑하는 암 병원으로서 MSK의 고유한 역량을 활용해 왔다. MSK는 이 연구에 세 가지 주요 이점을 제공한다.

• 첫 번째는 본질적으로 MSK에서 치료를 받는 모든 환자가 MSK-IMPACT®를 이용하여 종양 서열을 분석했다는 사실이다 . 이 테스트는 환자가 T 세포 치료에 적합한 드라이버 돌연변이와 적절한 분자 바스켓을 가지고 있는지 여부를 보여준다.

• 두 번째는 MSK의 연구실과 진료소 간의 긴밀한 연결이다. 이러한 관계를 통해 클레바노프 박사는 자신의 연구실에서 환자의 혈액을 연구하여 TCR 치료법으로 사용할 수 있는 최고의 T 세포 수용체를 식별할 수 있었다.

• 마지막 장점은 새로운 T 세포 수용체로 환자의 T 세포를 조작한 다음 이를 병원의 환자에게 다시 제공하기 전에 이를 수십억 개의 복사본으로 증식시킬 수 있는 시설을 갖추는 것이다.

MSK는 이러한 종류의 혁신적인 유전 의약품을 만들 수 있는 능력을 갖춘 세계에서 몇 안 되는 기관 중 하나다.

환자를 위해 선반에서 꺼내는 치료법 저장고

치료법의 이러한 모든 유망한 특성에도 불구하고 한 가지 매우 큰 과제가 남아 있다. 암을 촉진하는 단백질 조각을 담고 있는 분자 바구니는 사람마다 크게 다를 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이 바구니는 우리의 혈액형과 유사하지만 A, B, AB, O의 네 가지 옵션 대신 수천 개가 있다. 따라서 한 바구니 유형을 인식하는 T 세포가 반드시 다른 바구니 유형을 인식하는 것은 아니다.

이는 각 환자에게 맞춤형 접근 방식의 전형인 맞춤형 T 세포 수용체 치료법이 필요하다는 의미일 수 있다. 다행스럽게도 상대적으로 널리 사용되는 몇 가지 종류의 바스켓(기술 용어는 HLA)이 있다. 지난 몇 년 동안 Klebanoff 박사와 그의 연구원들은 이러한 공통 HLA 바스켓 세트를 인식하는 T 세포 수용체 저장고를 조립해 왔다. 그러한 저장고를 갖는다는 것은 환자에게 맞는 치료법을 선반에서 꺼낼 수 있다는 것을 의미한다.

이는 잠재적으로 더 많은 환자가 치료에 더 쉽게 접근할 수 있게 된다는 것을 의미한다. 새로운 치료법에 대한 임상 시험(연구)은 2024년에 개시될 예정이지만, 규제 당국은 여전히 ​​최종 승인을 받아야 한다.

클레바노프 박사는 “20년 동안 이 분야에 종사하면서 이러한 유형의 면역요법의 잠재력을 믿는다. 가능한 한 빨리 환자들에게 전달할 수 있기를 바란다. 많은 사람들이 더는 기다릴 수 없다.”고 말했다.