[NCI] 암세포 단백질 끌어내는 약물 발견

항체는 다양한 종류의 암 치료에 사용되지만 지금까지는 암세포 외부의 단백질에만 도달할 수 있었다. 새로운 연구에 따르면 과학자들은 항체를 암세포 내부에 침투시켜 비정상적인 단백질을 끌어내도록 설계했고, 결과적으로 생쥐의 종양 성장이 느려졌다.

이 접근법은 암세포 내부에 있는 암을 유발하는 단백질을 표적으로 삼는 새로운 방법이라고 몇몇 전문가들은 말했다.

대부분의 항체는 세포 안으로 들어갈 수 없다. 그러나 대부분의 암 유발 단백질은 암세포 내부 깊숙이 자리 잡고 있다. 그러나 IgA라는 한 종류의 항체는 벽을 통과하는 유령처럼 특정 세포를 통과할 수 있다.

미국립암연구소가 자금을 지원한 연구에서 암세포에 들어가서 암 성장을 촉진하는 비정상적인 단백질에 달라붙는 IgA 항체를 설계하여, 항체가 세포에서 빠져나오면서 돌연변이 된 단백질을 끌어낸다는 실험 결과를 소개한다.

항체 중 하나는 KRAS라는 비정상적인 형태의 단백질을 표적으로 삼는다. 비정상적인 KRAS 단백질은 암의 30% 이상에 존재하며 최근까지 기존의 화학 기반 약물로는 표적으로 삼는 것이 거의 불가능했다.

올 10월 30일 ‘Immunity’에 발표된 한 연구 결과에 의하면, 생쥐 실험에서 KRAS 표적 항체로 치료하면 돌연변이 KRAS 단백질이 있는 종양의 성장이 상당히 느려졌다. 연구에 따르면, 기본적으로 특정 이량체인 IgA 항체라는 종양 세포의 세포질에 있는 모든 단백질을 표적으로 삼을 수 있어야 한다.

※세포질(핵질을 제외한 세포의 원형질. 계속 액성으로 있는 액체와 여기에 현탁 되어 있는 세포 소기관 및 포함물로 이루어지며, 세포의 화학적 활동의 대부분이 일어나는 부위)

‘암 정복 계획’의 일부인 ‘면역’ 종양학 번역 네트워크‘의 연구는 "이 방식은 IgA 항체를 이용하는 매우 흥미롭고 매우 새로운 접근 방식"이라고 말한다.

돌연변이 KRAS를 표적으로 삼는 lgA

IgA의 일반적인 임무는 세균과 독소가 코와 내장, 자궁과 같은 속이 빈 장기의 보호 내벽을 뚫는 것을 방지하는 것이다. 이 장기의 내부 구멍을 덮고 있는 점액을 보호하여 잠재적인 침입자를 무력화시킨다.

IgA는 특정 면역 세포에 의해 만들어진다. 속이 빈 장기의 점액층에 도달하려면 IgA는 이러한 장기를 둘러싸고 있는 상피세포를 가로질러 이동해야 한다. 이를 위해 상피세포 표면에 있는 PIGR이라는 손잡이를 붙잡는다. 그런 다음 PIGR은 이를 세포를 통해 운반하여 반대편의 점액층에서 뱉어낸다.

IgA는 장내 상피 세포를 통과하면서 바이러스를 퍼서 끌어내는 것으로 나타났다. "그래서 연구진은 이 메커니즘을 이용하여 암세포 내부의 비정상적인 단백질을 제거할 수 있을까?"라고 생각했다.

이 아이디어를 테스트하기 위해 연구진은 암에서 가장 흔하게 돌연변이가 발생하는 단백질 중 하나인 KRAS-G12D이라는 돌연변이 단백질에 달라붙는 IgA 항체를 만들었다.

연구진은 KRAS 표적항체를 배양접시에서 배양한 폐암이나 난소암 세포와 혼합했을 때 항체가 세포 내부로 미끄러져 들어가는 것을 확인했다. 그리고 세포를 통과하면서 비정상적인 KRAS 단백질을 잡아서 뽑아냈다.

돌연변이 KRAS가 있는 인간의 폐암 또는 난소암의 쥐에서 IgA 항체로 치료하면 종양 성장이 실질적으로 느려지고 뚜렷한 부작용이 발생하지 않았다. 실험적인 KRAS-G12D 차단 약물 임상시험에서 테스트한 결과 쥐의 종양 성장이 느려졌지만, IgA 항체는 더 효과적이었다.

암을 죽이는 T세포로부터 도움

이전 연구에서 연구진은 IgA가 난소암 세포를 통과할 때 해당 세포가 암을 죽이는 T 세포의 표적이 되기 쉽다는 사실을 발견했다.

이는 KRAS를 표적으로 삼는 IgA 항체에서도 마찬가지인 것으로 나타났다. 연구진은 T 세포가 항체 치료를 받은 쥐의 종양 성장을 늦추는 데 부분적으로 임무를 한다는 사실을 발견했다.

일부 항체 기반 암 치료법과 마찬가지로, 연구원들은 IgA가 암세포를 코팅하여, 비정상이고 파괴해야 하는 세포를 면역체계에게 알려줄 수 있다고 생각한다.

이는 미래의 IgA 기반 항체 치료법이 T 세포가 암세포를 인식하고 공격하는 데 도움이 되는 면역관문 억제제와 같은 면역치료제와 함께 잘 작동할 수 있음을 의미할 수 있다고 과학자들은 지적했다.

IgA 기반 항체는 그 자체로는 유망해 보이지만 미래에는 다른 암 치료법과 병용하여 사용될 가능성이 더 높다.

IgA를 암세포 내부로 더 깊이 침투시키기

돌연변이 KRAS 단백질은 세포막 근처에 머무르는 경향이 있는데, 이것이 IgA 항체가 암세포에 들어갈 때 단백질을 붙잡는 것을 상대적으로 쉽게 한다.

그러나 암을 유발하는 많은 단백질은 세포 깊숙한 곳, 즉 세포질에 존재한다. 연구자들은 IgA 항체가 이러한 단백질을 표적으로 삼을 수도 있는지 궁금했다.

이를 알아내기 위해 그들은 세포질에 위치한 단백질인 IDH1의 비정상적인 형태를 표적으로 삼는 IgA 항체를 설계했다. 비정상적인 IDH1 단백질은 일부 뇌 암의 성장을 촉진하고, 빈도는 낮지만 일부 결장 및 폐암의 성장을 촉진한다.

돌연변이 IDH1이 있는 결장암의 쥐의 경우, 종양의 PIGR 수치가 낮음에도 불구하고 항체는 종양 성장을 늦추었다. PIGR은 IgA가 세포에 들어가기 위해 사용하는 손잡이다. 과학자들이 결장암에서 PIGR 수준을 높였을 때, 항체 치료는 종양 성장을 더욱 늦췄다.

연구팀은 현재 IgA 항체를 세포 깊숙한 곳, 즉 핵 속으로 침투시키는 방법을 연구하고 있다.

만일 성공한다면 전사 인자라는 단백질을 표적으로 삼는 것이 가능할 수도 있다. 이 단백질은 많은 암의 성장을 촉진하며 전통적인 약물로는 차단하기가 매우 어렵다는 것이 입증되었다.

IgA 항체는 다양한 종류의 종양에 침범할 수 있다

IgA가 다른 종류의 암을 통과할 수 있는지 조사하기 위해 연구진은 수천 개의 인간 종양 샘플에서 PIGR 수준을 조사했다.

그들은 신장과 자궁, 자궁내막 종양과 같은 상피 세포에서 유래한 종양에서 높은 수준의 PIGR을 발견했다.

IgA가 암세포를 통과하는 능력을 언급하면서 이것이 상피 암에서 아마도 보편적인 현상이라는 것을 발견했다. 그러나 연구자는 IgA가 PIGR 수치가 낮은 흑색종이나 교모세포종과 같은 비 상피 암을 통해 이동하지 않을 가능성이 높다고 덧붙였다.

핀란드 투르쿠 대학의 또 다른 연구진은 "상피 암은 모든 암 진단의 80~90%를 차지한다."고 다음 사설에서 밝혔다.

잠재적으로 광범위한 적용 가능성을 갖는 것 외에도 IgA 기반 항체 치료법은 상당한 다양성을 가질 수 있다. IgA 항체가 다양한 활성을 갖도록 조작하거나 암세포를 파괴하기 위해 직접 암세포로 운반되도록 조작할 수도 있다.

그러나 이러한 IgA 항체가 암세포 내부에서 표적 단백질과 어떻게 상호 작용하는지, IgA 표적 단백질 복합체가 암세포 밖으로 배출되면 어떻게 되는지를 포함하여 이러한 IgA 항체가 정확히 어떻게 작동하는지에 대해 더 자세히 알아야 할 것이 더 많다.