FDA, 위암 및 식도암 치료를 위한 펨브롤리주맙 승인 수정

미국 식품의약국(FDA)이 일부 진행성 위암 및 위식도접합부(GEJ) 암 환자에 대한 치료의 일환으로 면역치료제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)의 2021년 가속 승인을 개정했다.

이 내용은 슬론 케터링 암센터의 옐레나 잔지지안 박사의 연구 내용을 반영하여 국립암연구소가 발표한 논문을 참고하였다.

초기 승인에는 진행성 HER2 양성 위암 또는 GEJ 암 환자를 위한 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴) 및 화학요법과 함께 펨브롤리주맙의 사용이 포함되었다. 이는 해당 종양이 높은 수준의 HER2 단백질을 생성했음을 의미한다.

11월 9일에 발표된 업데이트된 승인에 따라, 펨브롤리주맙은 이제 종양에 또 다른 단백질인 PD-L1 수치가 높은 이들 암 환자에게만 사용할 수 있다. PD-L1 수준은 결합 양성 점수(CPS)라는 것을 사용하여 결정되며, 개정된 승인은 종양의 PD-L1 CPS가 1 이상인 사람들을 대상으로 한다.

초기 승인을 변경하기로 한 결정은 KEYNOTE-811이라는 대규모 임상 시험의 업데이트된 결과를 바탕으로 이루어졌다. 이 결과는 펨브롤리주맙이 종양의 PD-L1 수준(PD-L1–양성)이 상승한 참가자에게만 효과적이라는 것을 보여주었다. 시험 참가자 중 약 85%가 PD-L1 양성 종양을 가지고 있었다.

트라스투주맙과 화학요법에 펨브롤리주맙을 추가하면 환자가 질병이 악화되지 않고 생존하는 기간(무 진행 생존율)이 향상되었지만 이러한 개선은 종양이 PD-L1 양성인 참가자들에 의해서만 주도되었다.

실제로 종양에 PD-L1이 없거나 거의 없는데 펨브롤리주맙으로 치료받은 시험 참가자들은 트라스투주맙과 화학요법만으로 치료받은 참가자들보다 결과가 더 나쁜 것으로 나타났다.

업데이트된 KEYNOTE-811 결과는 10월 20일 마드리드에서 열린 유럽종양학회(ESMO) 연례 회의에서 발표되었으며 같은 날 ‘The Lancet’에 게재되었다.

이번 연구 결과는 HER2 양성 위암과 GEJ 암 환자들에게 10여 년 만에 처음으로 의미 있는 개선을 가져온 것이라고 이번 ESMO 회의에서 진행된 뉴욕 메모리얼 슬론 케터링 암센터(MSKCC)의 수석 연구원인 옐레나 잔지지안(Yelena Janjigian) 박사가 말했다.

잔지지안 박사는 생존율 향상을 보는 것이 "매우 만족스럽다"고 말했다. 트라스투주맙과 화학요법에 펨브롤리주맙을 추가하면 일부 환자의 삶이 변화될 것"이라고 그녀는 계속 말했다.

HER2 이후 생물학에서는 PD-L1을 주목한다

HER2를 표적으로 하는 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴)과 기타 약물은 일반적으로 유방암 치료에 사용되지만, 지난 10년 동안 연구자들은 HER2가 위암 및 GEJ 암(식도와 식도가 위와 만나는 접합부에서 발생하는 암)을 포함한 다른 암에서도 증가한다는 사실을 발견했다. 진행성 위암 환자의 약 15%, 진행성 GEJ 암 환자의 30%가 HER2 양성 종양을 가지고 있다.

2010년의 대규모 임상 시험에서는 화학요법에 트라스투주맙을 추가하면 HER2 양성 위암 또는 GEJ 암 환자의 수명이 크게 향상되는 것으로 나타났다. 이는 이 암의 생존율 향상을 보여준 수십 년 만의 첫 번째 연구이다. 이는 빠르게 HER2 양성 위암과 GEJ암의 표준 치료법이 되었다.

그 이후로 이러한 암의 HER2 양성을 치료하는 데 실질적인 진전은 없었다. 그러나 HER2 표적 치료에 대한 내성이 어떻게 나타나는지를 포함하여 근본적인 생물학을 이해하는 데 진전이 있었다.

예를 들어, MSKCC 그룹은 트라스투주맙의 장기간 공격 후 HER2 양성 위와 GEJ 종양이 PD-L1을 포함한 여러 다른 단백질의 수준을 증가시키기 시작한다는 것을 보여주었다. 면역 체크포인트라고 불리는 단백질 계열의 일부인 PD-L1의 종양에서의 주요 역할은 면역 체계로부터 종양을 보호하는 것이다.

펨브롤리주맙은 면역 ​​관문 억제제라고 불리는 약물 계열에 속한다. 이는 면역 세포가 암세포를 공격하는 것을 차단하는 PD-L1의 능력을 방해함으로써 작동한다. 위암과 GEJ 암에서 PD-L1의 명백한 역할은 이러한 암 환자를 대상으로 펨브롤리주맙을 테스트하는 초기 임상시험에 박차를 가했다.

몇 년 전에 발표된 KEYNOTE-811의 초기 결과에 따르면 트라스투주맙과 화학요법에 더해 펨브롤리주맙을 투여 받은 진행성 질환 환자의 70% 이상에서 종양이 줄어들고 때로는 완전히 사라지는 것으로 나타났다. 얼마 지나지 않아 FDA는 원래의 가속 승인을 발표했다.

PD-L1 수준이 치료 결과의 차이를 만든다

KEYNOTE-811에 참가한 약 600명의 참가자는 트라스투주맙과 화학요법(대개 CAPOX라고 불리는 요법)을 받거나 이러한 치료와 펨브롤리주맙을 함께 받도록 무작위로 배정되었다. 대다수는 65세 미만의 백인 남성이었고 위암을 앓고 있었다.

참가자의 현재까지 추적조사(중앙값 거의 40개월)에 따르면, 펨브롤리주맙을 투여 받은 전체 그룹의 무 진행 생존 중앙값 개선은 미미했다. 그러나 종양의 PD-L1 수치가 높은 참가자에서는 펨브롤리주맙을 사용한 개선이 더욱 강력했다. (아래의 표를 참조)

또한 통계적 확실성을 높이기 위해 실험 참가자를 더 오래 추적해야 하지만 지금까지의 결과에 따르면 펨브롤리주맙을 투여 받은 참가자도 전반적으로 더 오래 살았다.

ESMO 2023에서 후속 KEYNOTE-811 결과 발표

결과	펨브롤리주맙 + 트라스투주맙 + 항암치료	트라스투주맙 + 항암치료
무진행 생존(전체 그룹)	10.0 개월	8.1 개월
무진행 생존율(PD-L1 – 양성)	10.9 개월	7.3 개월
전체 생존율(전체 그룹)*	20.0 개월	16.8 개월
전체 생존율(PD-L1 – 양성)*	20.0 개월	15.7 개월

* 전체 생존 분석은 아직 최종적이지 않음

전반적인 생존 분석은 아직 최종적이지 않다. 그러나 종양의 PD-L1 수치가 높은 사람들의 경우 현재까지의 추세는 유망하다.

이에 비해 PD-L1 수치가 낮은 시험 참가자들 사이에서 가장 최근 데이터에 따르면 펨브롤리주맙 군은 생존율이 더 나쁜 것으로 나타났다. ESMO 회의에서 독일 라이프치히 대학 암 센터의 플로리안 로딕 박사는 PD-L1 수치가 낮은 사람들의 결과는 펨브롤리주맙을 추가하면 득보다 실이 더 많을 수 있음을 강력히 시사했다.

그러므로 PD-L1 음성인 [HER2 양성] 환자에게 펨브롤리주맙을 투여하지 않는 것이 좋다. 펨브롤리주맙의 추가로 나타나는 부작용은 폐 및 결장의 염증과 같은 면역 관련 문제를 포함하여 면역 관문 억제제 치료에서 일반적으로 나타나는 부작용과 거의 동일하다.

심각한 부작용은 펨브롤리주맙 군에서 다소 흔했고, 각 치료 군에서 여러 명의 환자가 치료 관련 부작용으로 사망했다.

환자 진료의 변화, 더 많은 답 찾기

The Lance에 실린 사설에서 영국 캠브리지 대학 병원과 싱가포르 국립대학 암 연구소의 의견은 최종 전체 생존 결과가 아직 사용할 수 없지만 현재까지의 결과는 설득력이 있다.

PD-L1 수치가 높은 종양을 가진 사람들의 전체 생존율은 임상시험의 주요 척도 중 하나가 아니라는 점을 그들은 인정했다. 그러나 PD-L1 수치가 높은 환자의 표본 크기와 생존 이점은 이 하위 그룹의 환자에 대한 임상 관행의 변화를 정당화할 만큼 충분히 상당하다고 말했다.

ESMO 회의의 일부 참석자들은 다른 암에 대한 연구에서 제안된 것처럼 펨브롤리주맙과 같은 약물이 PD-L1 수치가 훨씬 더 높은 종양을 가진 사람들에게 가장 효과적 인지 질문했고, 연구 팀의 잔지지안 박사는 연구팀이 여전히 임상시험에서 해당 데이터를 분석하고 있다고 언급했다.

로드릭 박사는 펨브롤리주맙을 받아야 하는 환자와 받지 말아야 하는 환자를 식별하기 위해 보다 정확한 바이오마커가 필요하다는 데 동의했다. 그럼에도 불구하고 그는 1 이상의 PD-L1 CPS가 "여전히 이 환경에서 사용해야 하는 바이오마커"라고 말했다.

그녀는 잔지지안 박사 그룹이 수행한 다른 연구에 따르면 적어도 한 순간 또는 환자의 개별 종양에서 단일 마커가 누가 혜택을 받을지 식별하는 가장 좋은 방법이 아닐 수 있다고 말했다.

PD-L1이나 HER2만큼 간단하지는 않다. 조금 더 복잡하다. 계속 지켜볼 필요가 있다.