액체 생검의 과거와 현재 그리고 미래

수년 동안 연구자들은 치료 가능성이 가장 높은 시기에 암을 조기에 발견할 수 있는 더 나은 방법을 찾으려고 노력해 왔다. 그들은 환자에게는 더 쉽고 의사에게는 더 빠른 검사를 원해 왔다.

그중에서 점차 주목을 받고 있는 아이디어 중 하나는 액체 생검이다. 일반적으로 생검은 신체의 특정 부분에서 채취한 조직이나 세포의 샘플을 암 검사를 위해 실험실로 보내 검사하는 것인데 비해 액체 생검의 경우 생검의 대상은 혈액이다. 액체 생검은 어떤 증상을 보이기 전에 의사가 소량의 혈액 샘플을 사용하여 암을 검사할 수 있는 방법이다.

몇 년 전 존스 홉킨스 연구진이 주도한 연구에서는 ‘CancerSEEK’라는 혈액 검사가 여러 유형의 암을 선별하기 위한 단일 혈액 검사 개념을 어떻게 뒷받침하는지에 대한 결과를 발표했다.

그들의 검사는 암과 관련된 혈액의 2가지 유형의 바이오마커, 즉 특정 단백질과 순환 종양 DNA라고 불리는 DNA 조각을 연구했다. 하지만 이 테스트는 널리 사용될 준비가 되어 있지 않다. 그들은 이미 암 진단을 받은 사람들을 대상으로 CancerSEEK를 테스트하여 그들이 수집한 혈액을 통해 암의 존재와 암의 위치를 ​​증명할 수 있는지 확인했다.

이 검사는 다른 유형보다 일부 유형의 암을 발견하는 데 더 강력했으며 일부 위양성도 있었다. 즉, 실제로는 암이 없는데 암이 있는 것으로 나타났다. 하지만 그 연구는 많은 흥미를 불러일으켰다. 미국암협회(ACS)의 최고 의료 책임자인 렌 리히텐펠드 박사는 액체생검의 역사와 전망에 대해 다음과 같은 논문을 발표했다. 그의 의견을 정리해본다. 

여기까지 오기 위해 필요했던 것

X-레이와 대장내시경, 자궁 경부 세포진 검사(팹 테스트) 이외의 방법으로 암을 조기에 발견하는 방법은 적어도 20년 동안 연구의 주제였다. 그 기간 동안 우리는 순환 종양 DNA(ctDNA)를 사용하여 암을 평가하는 방법과 암을 조기에 발견하려는 노력의 장단점에 대해 더 많이 배우고 발견해 왔다.

첫째, 연구자들은 ctDNA를 찾고 연구하는 방법을 발견했다.

암을 초기에 찾아 평가하기 위해 종양 DNA를 사용하기 전에 이 기술을 사용하여 환자가 진행성 암 치료를 받은 후 환자를 모니터했다.

순환 종양 DNA는 종양에서 분리되는 혈액 내 작은 DNA 조각이다. 치료 후에는 종양이 더 작아지거나 제거되었기 때문에 ctDNA 수치가 감소한다. 연구원들은 시간이 지남에 따라 증가하는 것을 관찰하기 위해 혈액 내 ctDNA 수치를 모니터했다. 그들은 암의 재발을 눈에 띄게 확인하기 몇 달 전에 ctDNA의 증가를 볼 수 있다. 그리고 재발을 더 빨리 발견하면 치료 반응도 더 빨라질 수 있다.

ctDNA를 사용한 또 다른 방법은 진행성 암에서 치료에 영향을 미칠 수 있는 유전적 변화를 모니터하는 것이다. 그들이 배운 내용은 환자가 특정 치료에 어떻게 반응하는지 알려주거나 효과가 있는 치료에 환자가 내성을 갖고 있는지 여부를 보여주는 데 도움이 될 수 있다.

연구자들은 종양의 생검을 실시하고 혈액에서 ctDNA를 검사하여 암의 유전학에 대한 보다 완전한 그림을 얻을 수 있다.

바늘을 종양에 꽂아 채취한 샘플은 해당 암이나 암이 있을 수 있는 모든 부위의 모든 유전적 변화를 반영하지 않는다. 그러나 ctDNA는 진공청소기처럼 작용하여 모든 DNA 조각을 모아서 다른 곳에 있을 수 있는 여러 돌연변이를 찾아낸다. 따라서 고형 종양의 생검과 액체 생검이라는 두 가지 검사는 확실히 상호보완적이다.

일부 암은 실제로 발견할 필요가 없다는 것을 배웠다.

암을 선별하고 평가하기 위한 혈액 검사인 전립선 특이 항원(PSA) 검사가 수년 동안 사용되어 왔다. CT 스캔과 같은 첨단 진단 방법이 있기 오래 전에 의과대학 교수들은 미래의 의사들에게 남성 부검을 통해 일생 동안 한 번도 나타나지 않았던 사소한 전립선암이 많이 발견된다고 가르쳤다. 그 사람들은 다른 원인으로 사망했기 때문에 그들이 살아 있는 동안 암을 발견했다고 해서 아무런 변화가 없었을 것이다.

이는 다른 유형의 암에서도 마찬가지일 수 있다. 모든 암이 공격적이거나 치명적인 것은 아니다. 일부 암은 성장 속도가 너무 느려서 치료가 필요하지 않는 수가 있다. 어떤 것을 그냥 놔둬도 되는지, 어떤 것을 치료해야 하는지 구별할 수 있는 더 나은 방법이 필요하다.

암을 조기에 발견하는 것만으로는 충분하지 않다는 것을 배웠다.

초기에 발견한 모든 암이 생명을 구했다는 사실을 맹목적으로 받아들이던 시대가 있었다. 조기 발견으로 암의 확산과 사망을 예방할 수 있다고 생각했지만 그렇지 않았다.

당시의 선별검사와 치료에 사용할 수 있는 기술은 의사들이 현재 사용하는 기술과는 달랐다. 그러나 이것은 여전히 사실이다. 우리가 발견한 모든 암이 효과적으로 치료될 수 있는 것은 아니다. 암의 근본적인 생물학은 때때로 최선의 노력에도 불구하고 결과를 좌우할 수 있다.

사람들은 암이 작을 때 발견했다고 해서 그 환자가 10~15년 또는 그 이전에는 문제가 없을 것이라는 것이 아니라는 사실을 잊어버리는 경향이 있다. 예전보다 더 잘하고 있지만 아직 필요한 만큼은 아니다.

명심해야 할 교훈은 암이 작다고 늘 더 나은 것은 아니다. 더 나은 경우가 많지만 항상 더 나은 것은 아니다. 액체 생검을 통한 선별검사가 암이 얼마나 공격적인지 파악하는 데 도움이 될 수 있는지 여부는 아직 알 수 없다.

액체 생검 연구에서 현재의 상황은 어떠한가

지난 몇 년 동안 학계와 상업적 연구자들 모두 초기 암에서 순환 DNA를 찾는 것에 관한 보고서를 발표했다. 많은 연구에서 그들은 서로 다른 기술과 접근 방식을 사용하여 동일한 문제를 해결하려고 노력하고 있다.

많은 연구자들이 극소량의 ctDNA 문제를 해결하려고 노력하고 있다.

중간 크기의 종양에서도 순환하는 DNA의 양은 매우 적다. 게다가 ctDNA는 혈액에서 순환하는 DNA의 한 유형일 뿐이다. 임산부의 혈액에는 아기의 태반에서 추출한 DNA가 있다. 심장마비나 뇌졸중을 앓은 사람들의 혈액 속에도 DNA 조각이 있을 수 있다. 이러한 모든 DNA의 단편을 집합적으로 무 세포 DNA라고 부른다. 따라서 연구자들은 혈액 내 다른 모든 유형의 DNA 중에서 ctDNA를 정확하게 식별하여 암이 아닌 사람에게 암에 걸렸다고 알리는 잘못된 경보를 피할 수 있어야 한다.

그러나 종양 DNA의 양은 극소량이다. 암의 경우 관련 없는 단백질의 바다에서 아주 적은 양의 ctDNA를 찾고 있다.

연구자들은 또한 암이 어디에 있는지 식별하는 방법을 모색하고 있다.

목표는 혈액 내 무 세포 DNA를 사용하여 대장내시경과 유방 조영술, 엑스레이 또는 CT 스캔과 같은 최신 기술로 쉽게 볼 수 있기 전에 신체 어딘가에 암이 있을 수 있는지 알아내는 것이다. 암이 아직 눈에 띄지 않는다는 사실은 의사가 어디를 봐야 할지에 대한 지침을 제공하는 검사 도구가 필요하다는 것을 의미한다. 그렇지 않으면 의사들이 쓸데없는 수색을 하며 온몸을 뒤질 수도 있다.

이 최근 연구에서 연구자들은 기술을 결합했다. 그들은 몇 가지 일반적인 유형의 암에 대해 무 세포 DNA와 알려진 단백질 마커를 모두 조사했다. 이러한 조합을 통해 무 세포 DNA를 통해 연구자들은 순환하는 종양 DNA를 분류하고 '그렇다. 암을 암시하는 돌연변이가 있다.'라는 사실을 알 수 있었다. ctDNA 정보를 단백질 마커와 연결함으로써 암이 발견될 수 있는 위치에 대한 어느 정도 정보를 얻을 수 있었다. 예를 들어, 그들은 난소암과 관련이 있는 것으로 알려진 암 항원 125(CA-125)의 수준의 증가를 찾는다.

암의 위치를 ​​찾아내는 능력은 암이 신체에서 시작된 위치에 따라 다양했다. 가장 좋은 결과는 대장암과 난소암에 관한 것이었다. 간암과 폐암에 대한 결과가 가장 정확하지 않았다.

액체 생검의 미래

앞으로 ctDNA를 살펴보면 언젠가(내년이든 아니면 10년 후든) 어느 시점에 도달하게 될 것이라는 데에는 의심의 여지가 없다. 하지만 우리가 도달하게 될 지점에는 도달할 것이다. 혈액 검사를 통해 선별검사를 할 수 있다. 거기에 도달하려면 먼저 많은 복잡한 문제를 해결해야 한다.

우리의 분석은 기술과 데이터를 따라잡아야 한다.

우리가 발견한 놀라운 상황 중 하나는 기술이 빠르게 발전하지만 해당 기술의 영향을 분석하고 이를 가장 잘 사용하는 방법을 결정하는 능력이 훨씬 뒤처져 있다는 것이다. 우리가 수집한 데이터를 어떻게 사용하는지 이해하는 번역 과학은 훨씬 더 어렵고 더 많은 시간과 인내가 필요하다.

존스 홉킨스 팀과 같은 일부 연구자들은 그들을 돕기 위해 "지도 머신 러닝(supervised machine learning)"이라고 부르는 인공 지능을 사용하고 있다. 돌연변이가 특정 암에서 실제로 역할을 하는지 여부를 인식하거나 대답하려면 많은 데이터를 결합하는 것이 중요하다. 기계는 계속 학습한다. 다음번에는 더 나은 선택을 하고, 계속해서 더 나은 선택을 하게 될 것이다.

우리가 알고 있는 내용을 암 진단을 받지 않은 사람들에게도 전달해야 한다.

존스 홉킨스 연구는 우아한 과학이기 때문에 축소해서는 안 된다. 지금의 단계까지 오는 데에도 많은 노력이 필요했다.

그러나 리히텐펠드 박사는 연구에서 그랬던 것처럼 이미 암에 걸린 것으로 알고 있는 환자를 검사하기 위해 액체 생검을 사용하는 것이 한 가지라고 말한다. 암의 증거가 없는 수백만 명의 사람들을 검사하는 상황으로 해석하는 것은 완전히 다르다고 말한다.

연구자들은 환자에게 무해한 의미 있는 검사를 개발해야 한다.

기술 부분을 파악하는 것이 검사의 실제 가치를 결정하는 것보다 훨씬 짧은 시간이 될 것이다. 의미가 없으면서 사람들이 사용할 수 있는 검사를 하게 될 위험이 있다. 그것이 우리에게 무엇을 말해주는가? 그것이 무슨 차이가 있는가?

미래의 의미 있는 액체 생검을 위해서는 징후가 없는 사람에게서 암을 찾아내고 암이 몸의 어느 부위에 있는지 확인할 수 있어야 한다. 또한 해당 암에 치료가 필요한지 여부도 알려 주어야 한다. 만약 그렇다면, 우리가 과거에 배운 것을 활용하여 암을 치료하는 최선의 방법을 안내하고 환자의 미래에 좋은 영향을 미칠 필요가 있다.

이 발견 과정의 핵심 중 하나는 암세포를 찾거나 혈액에 순환하는 돌연변이 DNA 단편을 찾는 것뿐만 아니라 특정 사람의 암이 문제가 될지 여부를 알아내는 것이다. 그것은 훨씬 더 큰 도전이 될 것이다.

우리는 연구에 계속 자금을 지원해야 한다. 우리는 이 과학을 계속해서 발전시킬 수 있도록 액체 생검 연구에 대한 우리의 흥분을 활용해야 한다. 우리는 목적지에 도달하지 않았다. 우리는 확실히 먼 길을 왔지만 아직 갈 길이 멀다.