[NCI] 바이러스는 면역체계가 종양을 공격할 수 있게 해 준다

지난 20년 동안 암 연구에서 가장 중요한 발견 중 하나는 종양이 면역 체계에 대해 역장 혹은 힘의 장(눈에 보이지 않는 힘이 작용하는 장애 구역)과 같은 보호를 생성할 수 있다는 것이다.

새로운 연구에서는 암세포를 특이적으로 감염시킬 수 있는 바이러스를 활용하여 암 치료를 개선하기 위해 역장을 돌파하는 방법을 확인했다.

종양 용해성(종양세포 붕괴) 바이러스는 이러한 암세포 감염 바이러스로 알려져 있으며 암세포 내부에서 잘 자란다. 그곳에서 그것들은 빠르게 복제되어 세포를 파괴하고 세포의 내용물을 면역체계에 노출시킨다.

이러한 바이러스는 자연적으로 암을 파괴할 뿐만 아니라 다른 유전자를 암세포에 직접 전달하여 종양을 파괴하는 치료법의 능력을 향상시키도록 변형될 수 있다.

종양 용해성 바이러스 중 하나인 T-VEC이라는 면역요법은 전이성 흑색종 치료용으로 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 다른 유형의 암에 대한 종양 용해성 바이러스 치료법은 아직 승인되지 않았지만 여러 가지가 임상 시험에서 테스트되고 있다.

NCI가 부분적으로 자금을 지원한 새로운 연구에서 피츠버그 의과대학의 그렉 델고프 박사와 그의 동료들은 강력한 암 치료법에 대한 유전적 지침을 암세포에 직접 전달할 수 있는 변형된 종양 용해 바이러스를 만들었다.

이러한 지시 사항은 세포가 TGF-베타라고 불리는 또 다른 단백질의 활동을 차단하는 단백질을 생성하도록 한다. 이 단백질은 암세포가 면역 체계의 공격으로부터 보호하는 데 도움이 된다.

Journal of Experimental Medicine 10월 2일자에 발표된 연구 결과에 따르면 두경부 종양이 있는 쥐에서 변형된 바이러스로 치료하면 변형되지 않은 종양 용해성 바이러스에 의해 영향을 받지 않는 종양이 줄어들었다.

연구진은 또한 변형된 종양살상 바이러스 치료법과 다른 유형의 면역요법을 결합하는 것이 종양살상 바이러스 치료법만 단독으로 사용하는 것보다 훨씬 더 효과적이라는 것을 발견했다.

NCI 면역종양센터 공동 소장인 제임스 굴리 박사는 바이러스를 사용하여 약물 '페이로드'를 전달할 가능성을 입증한 것 외에도 새로운 연구는 퍼즐의 또 다른 조각이라고 말했다. 암에 대한 면역 반응을 억제하는데 TGF-베타의 중요성을 보여준다.

많은 실험 약물이 TGF-베타를 차단하지만 건강한 세포에도 영향을 미치기 때문에 심각한 부작용을 일으키는 경우가 많다고 굴리 박사는 말했다. 이번 연구에서 개발된 종양살상 바이러스는 종양 세포에서만 TGF-베타를 차단해 치료로 인한 부작용을 줄일 수 있기 때문에 흥미롭다고 말했다.

TGF-베타 차단을 하는 물질의 탑재

한 세기가 넘도록 연구자들은 건강한 조직에 해를 끼치지 않고 암세포를 감염시키고 죽일 수 있는 바이러스에 대해 알고 있었다. 이러한 종양 용해성 바이러스는 안전한 것으로 나타나고 다수가 임상 시험에서 암에 대해 유망한 활성을 보였지만 몇 가지 운반 문제로 인해 암 치료제로 널리 사용되는 데 방해가 되었다.

한 가지 과제는 종양 용해성 바이러스를 종양에 직접 주입하여 면역 체계가 암세포를 감염시키기 전에 바이러스를 제거하지 못하도록 해야 한다는 것이다. 또한 이러한 바이러스를 사람들에게 안전하게 보관하고 관리하려면 전문적인 자원과 교육이 필요하다.

연구자들은 종양 용해성 바이러스 치료법을 더 많은 암으로 확대하기 위해 이러한 문제를 해결하기 위해 노력하고 있다. 동시에 그들은 보다 효과적인 암 퇴치에 적절한 탑재량을 제공하기 위해 약간의 유전공학을 통해 종양 용해 바이러스를 사용하는 방법도 모색하고 있다.

예를 들어, 일부 종양 용해 바이러스는 면역 세포의 암 탐색 능력을 강화하도록 설계되었다. 이 새로운 연구에서 델고프 박사 팀은 정반대의 접근 방식을 취했다. 그들은 종양 세포가 면역 세포의 공격을 막기 위해 사용하는 신호를 차단하는 페이로드를 갖춘 종양 용해 바이러스를 설계했다.

“이 접근 방식은 현장에서 완전히 새로운 것”이라고 그는 말했다.

연구자들은 종양에서 가장 강력한 면역 억제 신호를 식별하는 것부터 시작했다. 이를 위해 그들은 일부 형태의 면역요법에 내성이 있는 두경부암 쥐 모델을 활용했다. 변형되지 않은 종양 용해성 바이러스를 사용한 일련의 실험에서는 TGF-베타가 저항성의 중요한 원인임을 지적했다.

그 발견은 반드시 놀라운 것은 아니었다. 다른 많은 연구에서는 TGF-베타가 암을 촉진하는 것과 관련되어 있다. 그리고 연구자들은 수십 년 동안 종양에서 TGF-베타의 활동을 차단하는 약물을 찾으려고 노력해 왔다. 이 단백질은 또한 정상적인 세포 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 연구자들은 암세포에서만 TGF-베타를 표적으로 삼는 방법을 모색해 왔다.

이를 위해 델고프 박사는 TGF-베타 활동을 차단할 수 있는 단백질을 설계한 피츠버그 대학의 구조 생물학자인 앤드류 힌크 박사와 협력했다. 그들은 TGF-베타 차단 단백질에 대한 유전적 지시 사항을 종양 세포로의 표적 전달을 위해 종양 용해 바이러스에 삽입했다.

다음으로 연구팀은 변형된 종양용해성 바이러스를 종양용해성 바이러스에 내성을 보이는 두경부암이 있는 쥐의 종양에 직접 주입했다. 약 2개월에 걸쳐 종양이 줄어들었고, 생쥐의 약 절반에서 완전히 사라졌다. 게다가 이 치료법은 뚜렷한 부작용도 없는 것으로 나타났다.

이 마지막 발견은 신체 전체의 모든 세포에서 TGF-베타를 표적으로 삼는 실험적 치료법이 이전 임상 시험에서 비정상적인 출혈을 포함한 부작용과 관련이 있었기 때문에 고무적이다.

종양용해성 바이러스와 면역체크포인트 억제제의 결합

다음으로, 연구팀은 변형된 종양 용해 바이러스를 보다 공격적인 다른 암, 즉 면역 체크포인트 억제제라고 불리는 면역요법 약물에 내성이 있는 흑색종 쥐 모델에서 시험을 했다.

니볼루맙(상표명 : 옵디보)과 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)을 포함한 이들 약물은 이미 흑색종에 대한 표준 치료법으로 자리 잡았다. 일부 환자에게는 약물이 매우 효과적일 수 있지만 종종 내성이 발생한다.

변형된 종양용해성 바이러스를 1회 투여한 후 쥐의 20%에서 종양이 사라졌다. 그러나 종양용해성 바이러스 치료 후 쥐에게 면역관문억제제를 투여하자 쥐의 3분의 2 이상에서 종양이 사라졌다.

대조적으로, 체크포인트 억제제 또는 변형되지 않은 종양 용해성 바이러스만을 투여받은 모든 쥐는 한 달 이내에 질병으로 사망했습니다.

면역관문억제제처럼 면역체계를 이용해 암을 죽이려면 면역억제 신호를 차단해야 한다고 델고프 박사는 강조했다. 이 새로운 종양 용해성 바이러스 접근법은 "흐름을 바꾸는" 방법이며 "저항성 종양을 민감한 종양으로 전환"하는 방법이라고 그는 말했습니다.

종양 용해 바이러스 한계의 극복

종양 용해성 바이러스의 주요 속도 제한 요인은 종양에 직접 주입해야 한다는 점이었다. 흑색종과 같은 피부암의 경우 주사가 상대적으로 쉽지만, 신체 깊숙한 곳에 위치한 종양의 경우에는 훨씬 더 어렵다.

따라서 사용을 확대하기 위해 연구자들은 "환자에게 전달하기가 더 쉬운" 종양 용해 바이러스를 만드는 방법을 찾아야 한다고 굴리 박사는 말했다.

델고프 박사와 그의 팀은 임상 약물로의 추가 개발을 위해 변형된 종양 용해 바이러스를 생명공학 회사에 라이선스를 부여했다. 그는 접근하기 어려운 종양에 도달할 수 있도록 혈류에 주입하여 전달될 수 있도록 치료법이 변경될 수 있기를 희망한다고 말했다.