mRNA 백신, 암 퇴치를 위한 유망한 도구

2022년 12월 13일, 모더나는 절제 후 3기/4기 흑색종 환자를 대상으로 메신저 RNA(mRNA) 백신과 펨브롤리주맙을 병용한 무작위 2상 시험의 초기 결과를 발표했다.

임상시험 결과, 펨브롤리주맙 단독요법에 비해 병용요법의 질병 재발 또는 사망 위험이 유의하게 감소한 것으로 나타났다. mRNA 백신은 모더나가 개발한 실험적 mRNA 백신으로, 절제 수술을 한 진행성 흑색종 환자 157명을 대상으로 평가를 했다.

뉴욕대학교의 제프리 웨버 박사는 "재발률이 44% 감소했으며, 고 등급 부작용은 두 그룹 간에 비슷했다. 심각한 부작용이나 3/4등급 면역 관련 독성이 크게 증가하지 않았다"고 말했다.

이러한 최신 연구 결과는 mRNA 암 백신과 면역체크포인트억제제(ICI)의 조합이 이전에 PD-1 차단 단독으로 달성했던 무 재발 생존율을 향상시킬 수 있음을 처음으로 보여준다. 그들은 또한 개인 맞춤형 신생항원 접근법이 흑색종에서 성공할 수 있고 다른 ICI 및 다른 유형의 암과 결합하여 mRNA 백신을 시험할 가능성을 높일 수 있음을 보여주었다.

국립암연구소의 엘라드 샤론 박사는 항종양 반응을 촉진하기 위해 신생항원 백신을 사용하는 데 오랫동안 관심이 있었지만 이러한 결과는 특히 유망하며 mRNA 기술과 신생항원 백신의 사용을 일반적으로 검증하는 것이라고 말했다.

mRNA 기술의 진화

mRNA 백신의 유용성은 코로나19 팬데믹 기간 동안 궁극적인 테스트를 거쳤지만, 이 기술은 지난 10년 동안 암 치료법으로 개발되어 왔었다. 전 임상 및 임상 암 연구 범위에서 얻은 광범위한 경험을 통해 COVID-19 mRNA 백신의 신속한 개발 및 배포가 가능해졌던 것이다.

그러나 종양학 커뮤니티가 최초의 mRNA 암 백신을 시장에 출시하는 데는 얼마나 걸릴까? 그리고 이 기술은 어디로 향하고 있을까?

동물 연구에서 생체 내에서 면역 반응을 활성화하는 mRNA의 능력은 1993년 한 연구자 그룹이 CD8 + 세포 독성 T세포 반응을 성공적으로 활성화했을 때 처음으로 입증되었다. 다음 해에는 RNA로 활기를 넣은 수지상 세포가 항원 제시 세포로 사용될 수 있다는 연구 결과가 처음으로 나타났다. 이러한 초기 시작 이후 mRNA 안정성과 전달 방법은 최적화되었으며 이 기술의 안전성과 타당성은 수많은 연구에서 시험을 했다.

오늘날 mRNA 백신은 전반적으로 우수한 내약성과 체액성 면역과 세포 매개성 면역을 모두 유도하는 항원 제시 mRNA의 능력과 빠르고 상대적으로 저렴한 생산 방법 등 몇 가지 분명한 이점을 제공한다.

COVID-19에 대한 우리의 경험을 고려할 때 mRNA 백신이 일반적으로 심각한 독성을 유발할 가능성은 거의 없다. 그들은 발열과 피로를 유발할 수는 있다. 이는 반복 투여가 필요한 경우 반복 투여에 적합하다.

더욱이, mRNA 백신은 면역체크포인트 억제제(ICI)와 비교하여 암에서 완전히 다른 작용 방식을 가지고 있다. 일단 mRNA가 수지상 세포에 의해 흡수되고 번역되면, 이들 세포는 번역된 항원을 면역세포에 제시하여 건강한 세포를 아끼면서 암세포에 대한 면역 반응을 촉발한다.

다른 체크포인트 억제제를 결합하면 일반적으로 부작용과 독성이 증가하는데, mRNA 백신은 실제로 부작용을 추가하지 않는 완전히 다른 전략을 갖게 된다. 또 다른 장점은 mRNA 백신이 매우 항원 특이적이고 면역 체계의 일반적인 활성화를 유발하지 않는다는 점이다.

mRNA 백신은 또한 여러 항원을 표적으로 삼을 수 있으며 잠재적으로 백신 효능을 높이기 위해 면역 자극 단백질을 포함할 수도 있다.

다양한 암에서 mRNA 백신 테스트

현재까지 암 관련 임상 시나리오에서 mRNA 백신의 유용성은 대부분 진행성 전이성 질환에서 시험을 거쳤다.

mRNA 백신의 안전성과 효능은 현재 흑색종과 간암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 기타 진행성 고형 종양을 비롯한 다양한 유형의 암에 초점을 맞춘 여러 진행 중인 임상 시험에서 조사되고 있다.

여기에는 잠재적으로 면역체크포인트억제제가 효능을 보인 폐암과 돌연변이 부하가 높은 대장암, 방광암, 두경부암과 같은 암이 포함된다. 종양이 신생항원이나 다른 유형의 공유 항원의 높은 발현을 특징으로 한다는 것이 주요 특징이다. 미래에는 공유 항원과 개인 항원의 조합이 백신에 포함되는 것을 보게 될 것이다. mRNA 백신의 효능은 향후 다양한 암 유형에서 계속 평가될 것이다.

항PD-1 불응성 혹은 재발성, 절제 불가능한 2기 또는 절제 불가능한 2기 또는 IV기 흑색종 환자에 대해 mRNA 백신인 BNT 111과 세미플리맙의 효능은 효과가 있다. BNT111은 4개의 흑색종 종양 관련 항원을 암호화하며 공유 종양 항원의 고정된 조합을 갖춘 mRNA 백신 시리즈 중 첫 번째이다.

이전의 1상 용량 증량 시험에서 BNT11은 75% 이상의 환자에서 하나 이상의 종양 관련 항원에 대한 면역 반응을 유도하는 동시에 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응을 모두 유도 했다.

이 시험에서 중요한 것은 조사자들이 체크포인트 억제제 조합 없이 환자 그룹을 치료하고, 해당 환자 그룹에서도 반응을 보고 있다는 것이다.

현재 2상 시험에는 세미플리맙과 BNT111의 병용요법과 BNT111 단독요법, 세미플리맙 단독요법 등 3개 중재 그룹이 시험을 하고 있다.

남은 해결 과제

mRNA 기술이 계속해서 발전함에 따라 백신의 생산과 투여도 지속적으로 개선되고 있다. 생산 시간을 줄이고 투여 용이성을 개선하는 것은 이 치료법을 환자에게 더 실현 가능하고 접근 가능하게 만드는 데 중요하다.

이 접근법은 한동안 존재했던 10년 된 기술의 실습이다. 단순히 신속하게 완료하여 환자가 재발하기 전에 백신을 접종할 수 있다. 3기c/4기 절제 흑색종 또는 3기b 절제 흑색종의 경우, 대다수의 환자는 처음 3개월 내에 질병이 없어지며 이때가 백신 접종을 받을 수 있는 기회이다. 그리고 그것이 바로 도전이다.

가장 중요한 점은 이것이 추가 치료이며 표준 치료에 추가되어야 하며, 제조의 복잡성과 관리, 제조비용 등의 복잡성을 고려하여 매우 현실적인 전략이 필요하다.

mRNA 백신 개발과 관련된 추가적인 과제는 상대적인 불안정성과 쉽게 분해될 가능성이 포함되어 생체 내 전달이 복잡해질 수 있다는 것이다. 현재 생체 내 전달에는 비 바이러스성과 바이러스성, 세포 기반의 3가지 유형의 벡터가 사용된다. 아스트라제네카와 존슨 & 존슨, 그리고 화이자가 안전하고 쉬운 백신의 개발에 참가하고 있다.

mRNA 백신의 효능을 높이는 측면에서 어떤 항원결정인자(에피토프)를 포함할지 평가하는 것도 중요하다.

효과적인 조합의 접근법 찾기

mRNA 백신과 이용 가능한 암 치료법의 최적 조합을 찾는 것이 이 분야의 향후 연구 목표 중 하나가 될 것이다.

수년 동안 백신의 단독요법 시험에서 어떤 종류의 임상적 효능도 보지 못했다. 이제 첫 번째 무작위 임상시험을 통해 mRNA 백신이 체크포인트 억제제에 효능을 추가하고 있음을 알 수 있다.

한편, mRNA-4517/펨브롤리주맙 조합은 3/4기 절제 흑색종 환자를 대상으로 3상 시험을 진행하고 있다.

현재, 무작위 3상 연구가 데이터를 매우 밀접하게 복제할 것이라는 큰 희망을 갖고 있다. 2023년에 시작될 예정인 이 연구는 현재 승인된 신생항원 백신이 없기 때문에 매우 빨리 진행될 것입니다. 2025년 중반에는 이 조합이 작동하는지 예비적인 답을 얻을 수 있을 것이다.