고형암 장벽 제거로 T 세포 기능↑, 면역세포치료 효과 높일 수 있어

면역요법은 혈액암 치료에 큰 가능성을 보였지만 췌장암이나 폐암과 같은 고형 종양 치료를 목표로 한 대부분의 임상 시험은 실패했다. 연구자들은 고형 종양의 치료 저항성은 종양 미세 환경(고형 종양을 둘러싸는 세포와 기질)에 기인한다고 오랫동안 생각해 왔지만, 지금까지는 이 차단의 배후에 있는 정확한 메커니즘이 불분명했다.

메디컬익스프레스가 지난 18일 소개한 펜실베니아 대학교 등 다기관 연구팀의 연구에서 종양 미세환경이 T 세포가 종양을 공격하는 것을 어떻게 방지하는지 밝혀냈다. 이 연구는 네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)저널에 게재됐다.

연구팀은 마우스 모델을 사용하여 종양 미세환경 내의 세포외 기질과 함께 암 관련 섬유아세포가 T 세포 진입에 대한 물리적 장벽을 만들고 이러한 세포가 T 세포 기능을 적극적으로 억제한다는 것을 보여주었다. 연구팀이 CAR T 세포를 사용하여 이러한 섬유아세포를 표적으로 삼고 제거하자 종양 세포 자체를 표적으로 삼는 대신 T 세포가 종양에 침투하여 공격할 수 있었다.

T세포(T림프구)는 세포성 면역을 담당하는 림프구의 일종으로, B세포와 함께 적응성 면역의 주축을 이룬다. 조혈모세포에서 만들어진 T세포 전구체가 흉선에서 추가적인 성숙 과정을 거치면서 생성된다. 전통적으로 크게 도움 T세포와 세포독성 T세포의 두 가지 유형으로 구분하였으나, 실제로는 더 다양한 유형의 T세포가 존재한다. 이들은 각 하위 유형에 따라 체내에서 다양한 기능을 수행한다. T세포가 제대로 기능하지 못하는 경우, 면역 체계가 전반적으로 무너져 여러 질병에 취약해진다.

최근 암 관련 치료법에 자주 등장하는 CAR T세포 치료제는 환자의 T 세포에 암세포 특이적인 키메릭 항원 수용체를 발현시키는 유전정보를 조합하여 만든 면역세포치료 항암제이다. 현재 CAR-T 세포 치료제는 B 세포 림프종, 백혈병 및 외투세포림프종 등의 치료에 사용되고 있다.

연구팀은 "암 관련 섬유아세포에서 유래된 물리적 장벽과 면역억제 환경은 T 세포를 제한하거나 가두어 T 세포가 종양으로 들어가는 것을 방지한다“며 ”우리는 이러한 섬유아세포를 표적으로 삼는 것이 장벽을 무너뜨릴 수 있으며 종양 억제 효과가 매우 크다는 것을 보여주었다"고 밝혔다.

연구팀은 먼저 암 관련 섬유아세포를 표적으로 삼은 다음 종양 표적으로 CAR T 세포를 보내는 이중 접근법을 사용하는 것이 치료 저항성 고형 종양에 대한 치료적 돌파구가 될 수 있다고 말했다.

고형 종양은 "간질"이라고 불리는 세포 매트릭스와 섬유 결합 조직으로 둘러싸여 있다. 이전 연구에서는 간질이 T 세포가 고형 종양을 공격하는 것을 방지하는 역할을 한다는 것이 밝혀졌지만, 그 방법은 불분명했다. 간질의 중요성은 암 유형에 따라 달라지는 것으로 보이며 특히 간질이 종양 부피의 90% 이상을 차지할 수 있는 췌장암의 일종인 췌관 선암종에서 두드러진다.

항종양 면역 기능을 차단하는 간질의 역할을 이해하는 것은 이러한 장애물을 극복하기 위한 필수적인 단계다. 관련된 메커니즘을 정확히 찾아내기 위해 팀은 CAR T 세포를 조작하여 결합 조직 매트릭스를 생성하는 간질 내의 세포인 암 관련 섬유아세포를 제거하고 제거했다.

특히, 그들은 섬유아세포 성장을 조절하는 효소인 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 생산하는 암 관련 섬유아세포의 하위 집합에 초점을 맞췄다. 그런 다음 라이브 영상을 사용해 췌장암 마우스 모델 내 CAR T 세포, 간질 및 종양 세포 간의 상호 작용을 관찰했다.

그들은 이러한 암 관련 섬유아세포를 제거하면 췌장암 세포를 둘러싼 물리적 장벽을 효과적으로 무너뜨려 T 세포가 종양에 침투할 수 있다는 사실을 발견했다. 이 치료법은 또한 면역억제 환경을 파괴하여 일단 침투하면 T 세포와 다른 면역 세포가 종양 세포를 효과적으로 공격할 수 있도록 했다.

연구팀은 “이 간질세포가 T세포가 들어갈 수 없도록 물리적 장벽을 형성하는 동시에 면역억제 환경을 조성하는 데 중요한 역할을 한다는 첫 번째 증거”라고 말했다.

일부 실험에서 연구팀은 섬유아세포를 표적으로 하는 CAR T 세포로 생쥐의 고형 종양을 치료한 후 메조텔린이라는 종양 항원을 표적으로 삼도록 조작된 또 다른 CAR T 세포 세트로 종양을 치료했다. 메조텔린을 표적으로 하는 CAR T 세포는 시험관 내에서 암세포를 표적으로 하는 데 효과적이지만 인간을 대상으로 한 이전 임상 시험 에서는 환자의 고형 종양을 치료하는 데 효과적이지 않은 것으로 나타났다.

연구팀은 간질을 제거하면 이러한 T 세포가 기능을 수행할 수 있는지 확인하고 싶었고 실제로 그렇게 되었음을 보여주었다. 간질 표적화 CAR T 세포로 치료한 후 투여하면 메조텔린 표적화 CAR T 세포가 종양에 들어가 기능을 수행할 수 있었다. 이 이중 접근법은 종양 퇴행을 가져오고 전이를 예방했다.

연구의 주요 초점은 췌장암이었지만, 연구진은 폐암과 중피종을 포함한 여러 다른 유형의 고형 종양에서도 이 방법을 성공적으로 테스트했다.

그러나 지금까지 가장 강력한 효과는 췌장암에서 나타났다. 연구팀은 "간질을 파괴하는 것은 췌장암에 가장 큰 영향을 미쳤다”며 “간질이 많을수록 종양이 이에 더 많이 의존하고 따라서 이 치료에 더 취약하기 때문”이라고 밝혔다.

이제 연구팀은 이 방법을 인간 및 동물 병원 모두에 적용하기 위해 노력하고 있다.