새로운 종류의 화합물이 암세포를 자멸하도록 유도한다

최근 연구에서 연구자들은 혈액암 세포를 속여 스스로 파괴하도록 유도하여 죽이는 분자를 설계했다. 전문가들은 이 분자가 암 치료제로서 폭넓은 잠재력을 가질 수 있는 새로운 종류의 화합물을 대표한다고 말한다.

제임스 본드 영화의 악당의 이빨 속에 숨겨져 있는 청산가리 알약처럼, 인간 세포는 필요할 경우 빠른 자기 파괴 수단을 갖고 있다. 이러한 자연적인 안전장치는 암세포를 포함하여 신체가 낡았거나 손상되었거나 감염된 세포를 스스로 제거하는 방법이다.

그러나 많은 유형의 암에서는 이러한 자기 파괴 수단이 전복되거나 차단된다. 예를 들어, 일부 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에서는 세포 사멸을 조율하는 유전자가 BCL6이라는 단백질에 의해 차단된다.

연구팀의 질문은 "암에 좋은 것을 암을 죽이는 것으로 바꿀 수 있는가?"였다.

이를 위해 연구자들은 한쪽 끝은 BCL6에 연결하고 다른 쪽 끝은 유전자를 켜는 다른 단백질에 연결하는 번지 점프용 줄(신축성 있는 고무 끈)처럼 작동하는 분자를 만들었다. 이러한 연결로 인해 BCL6이 세포 사멸을 조절하는 유전자 근처에 접근하면, 유전자가 차단되는 대신 활성화된다.

NCI가 자금을 지원한 연구에 따르면 이 분자는 실험실 접시에 있는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 세포의 세포 사멸을 빠르게 촉발했으며 건강한 쥐에게는 심각한 부작용을 일으키지 않는 것으로 나타났다. 이번 연구 결과는 7월 26일 ‘Nature’에 게재되었다.

연구에 참여하지 않은 NCI 림프 종양학부 책임자인 루이스 스타우드 박사는 “미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에 대한 새로운 치료법의 필요성이 여전히 존재한다”고 말했다. 특히 표준 화학요법보다 독성이 덜할 가능성이 있는 표적치료제가 필요하다고 덧붙였다.

유망한 연구 결과를 고려할 때 "나는 연구원들이 이 분자 및 관련 분자의 개발을 적극적으로 추구해야 한다고 생각한다"고 스타우트 박사는 말했다.

둘 사이의 거리

두 물체를 연결하는 번지 점프 줄처럼 근접 화학 유도제라는 화합물은 두 단백질을 서로 가깝게 압착하여 생물학적 효과를 얻는다. 예를 들어, 일부 화합물은 면역세포와 암세포를 근접하게 만든다.

그레이 박사와 그의 동료들이 개발한 새로운 종류의 화합물은 유전자를 켜거나 끄는 전사 인자라는 단백질을 하나로 묶었다. 그래서 그들은 새로운 화합물을 TCIP(근접 전사 화학 유도제)라고 불렀다.

새로운 연구에서 테스트된 TCIP1이라는 분자는 전사 인자 BCL6 및 BRD4에 연결된다. 비결은 TCIP1이 유전자를 붙잡을 수는 있지만 억제하지 않는 방식으로 BCL6에 결합한다는 것이다. BCL6이 유전자 근처에 접근하면 BRD4가 급습하여 이를 활성화한다.

소수의 회사들이 주로 단백질을 분해하여 BCL6 활동을 차단하는 약물을 개발하고 있다고 스타우트 박사는 지적했다. “하지만 이 새로운 접근 방식은 완전히 독특한 것을 제공한다. 단지 BCL6 [활동]을 없애는 것이 아니다”라고 그는 말했다.

TCIP1은 “이전에 존재하지 않았던 세포에서 활동을 촉발한다. BCL6과 BRD4의 유도된 근접성을 통해 인공적이고 새로운 활동을 창출하고 있다"고 그레이 박사는 설명했다.

TCIP1은 실험실 실험에서 림프종 세포를 죽인다

실험실 접시에서 자라는 세포를 대상으로 한 실험에서, 이 분자는 BCL6 수준이 높은 여러 종류의 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 세포를 빠르게 죽였으나 BCL6이 부족한 DLBCL 세포에는 효과가 없었다.

추가 실험에서는 TCIP1이 연구자들이 기대했던 것과 정확하게 일치한다는 사실이 밝혀졌다. 즉, 일반적으로 BCL6에 의해 차단되는 세포 사멸 유전자에 BRD4를 끌어당겨 해당 유전자를 활성화시키는 것이다.

그리고 이는 믿을 수 없을 정도로 강력했는데, 이는 림프종 세포를 죽이는 데 소량의 TCIP1만 필요하다는 것을 의미한다. 실제로 TCIP1은 세포 실험에 사용되는 대부분의 약물의 활성 농도보다 1000배 낮은 농도에서 림프종 세포를 죽였다.

연구팀은 TCIP1이나 이와 유사한 다른 분자가 결국 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에게 도움이 될 수 있기를 바라고 있다. 그러나 임상 시험이 시작되기 전에 몇 년의 실험실 연구가 더 필요하다고 그레이 박사는 강조했다.

생쥐에서 TCIP1의 부작용

BCL6은 특정 종류의 면역세포에서만 발견되며 BCL6을 표적으로 하는 치료법은 잠재적인 건강 문제를 일으킬 수 있다고 초기 연구에서 BCL6을 확인하고 그 역할을 정의하는 데 도움을 준 스타우트 박사는 말했다.

건강한 B 세포에서 BCL6은 세포가 새로운 감염이나 백신을 맞을 때처럼 새로운 항체를 만드는 복잡한 과정을 거치는 동안 세포 사멸을 막는다.

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에 대한 다른 치료법과 마찬가지로 TCIP1이 건강한 B 세포를 제거하고 치명적인 감염의 위험을 높일 수 있는 가능성이 높다고 스타우트 박사는 말했다. 그러나 그는 DLBCL 치료를 단기간 동안 실시함으로써 건강한 B 세포에 대한 손상을 제한한다고 말했다.

BCL6은 또한 염증을 유발하는 유전자를 통제한다. BCL6 유전자가 결여된 쥐를 만들었을 때 쥐는 염증성 질환으로 사망했다.

그러나 스탠포드 연구원들이 건강한 쥐에게 TCIP1을 5일 동안 투여했을 때 눈에 띄는 부작용은 없었다.

생쥐에서 염증의 증거는 없었지만 향후 "TCIP1 또는 관련 분자의 임상 시험에서는 가능한 염증성 부작용을 주의해야 한다"고 NCI 림프종양과의 스타우트 박사와 제임스 펠란 박사는 새로운 연구에 대한 동반 논설에 함께 썼다.

그레이 박사는 TCIP1이 세포가 완전히 새로운 일을 하도록 유도하기 때문에 부작용에 관해서는 "놀라운 일이 있을 가능성이 높다"고 덧붙였다.

다른 전사 인자의 표적화

과학자들은 일반적으로 약물이 뚫고 들어갈 수 있는 주머니가 부족한 전사 인자를 차단하는 약물을 찾기 위해 오랫동안 노력해 왔다고 그레이 박사는 설명했다.

TCIP는 암의 성장과 생존을 촉진하는 다른 억압적인 전사 인자를 표적으로 삼는 그럴듯한 접근 방식이 될 수 있다고 그는 말했다.

예를 들어, 많은 소아암은 비정상적인 전사 인자에 의해 발생한다고 스타우트 박사는 지적했다.

이 TCIP 접근 방식이 다른 전사 인자에 작용할 수 있다는 희망이 있으며 과학자들은 지금 그렇게 하기 위해 바쁘게 노력하고 있다. 보다 구체적으로, 연구자들은 세포 사멸을 유발하는 다른 단백질에 비정상적인 전사 인자를 연결하는 TCIP를 설계하기 위해 노력하고 있다.

스타우트 박사는 이 접근 방식을 보다 광범위하게 적용할 수 있는 "분명히 기회가 있다. 그러한 기회를 찾는 것은 암 생물학자들의 창의성에 달려 있다"고 말했다.