[NCI] 급성 골수성 백혈병에 퀴자티닙 승인

공격적인 혈액암인 급성 골수성 백혈병(AML) 환자를 위한 치료 옵션이 미식품의약국(FDA)의 새로운 승인으로 다시 한 번 확대되었다.

7월 20일 FDA는 FLT3라는 유전자에 특정 변화가 있는 AML 환자의 초기 치료의 일환으로 화학요법과 결합된 퀴자티닙(상표명 : 밴플리타)을 승인했다.

FLT3의 유전적 변화는 AML 진단을 받은 사람들에게 일반적이다. ITD(internal tandem duplication)로 알려진 FLT3 돌연변이는 이 암 진단을 받은 사람들의 약 1/4에 존재한다.

FDA의 승인은 QuANTUM-First라는 대규모 임상시험의 결과를 기반으로 했다. 이 특정 형태의 AML 환자 500명 이상이 포함된 임상시험에서 퀴자티닙과 표준 화학요법을 함께 받은 참가자는 표준 치료만 받은 참가자보다 2배 이상 오래 살았다. 중앙값은 32개월 대 15개월이었다. 시험 결과는 5월 The Lancet에 발표되었다.

FDA는 FLT3 ITD 돌연변이 환자를 식별하기 위한 혈액검사도 승인했다. 이러한 테스트를 동반진단이라고 부른다.

드물지만, 퀴자티닙은 심장 기능에 잠재적으로 치명적인 변화를 일으킬 수 있다. 따라서 승인에 따라 약물은 REMS(의약품 위해성관리계획)라는 특별 FDA 안전 프로그램의 일부로 처방되어야 한다.

FDA의 결정으로 퀴자티닙은 AML 환자의 초기 또는 1차 치료제로 승인된 두 번째 FLT3 표적 약물이 되었다. 첫 번째인 미도스타우린(상표명 : 라이댑트)은 2017년에 승인되었다. 세 번째 약물인 길테리티닙(상표명 : 조스파타)도 AML 치료제로 승인되었지만 2차 치료로 알려진 초기 치료 후 암이 재발한 사람들에게만 해당된다.

AML 전문가들은 일반적으로 퀴자티닙의 승인이 FLT3에 ITD 돌연변이가 있는 암 환자들에게 중요한 새로운 옵션을 제공한다는 데 동의했다. 몇몇은 60세 이상의 많은 참가자가 포함되었기 때문에 시험 결과가 특히 주목할 만하다고 언급했다. AML 진단의 절반 이상이 이 연령대의 사람들이다.

이에 비해 미도스타우린의 승인은 59세 이상의 환자를 포함하지 않은 임상시험을 기반으로 했다.

고령 환자를 포함하여 FLT3 ITD 돌연변이를 가진 사람들에게 새로운 승인은 큰 진전이라고 듀크 대학 암 연구소 시험의 수석 연구원 중 한 명인 해리 어바 박사는 말했다.

환자가 치료에 포함된 집중 화학요법을 받을 수 있을 만큼 건강하다면 퀴자티닙의 추가가 FLT3 ITD 양성 AML 환자를 위한 표준 치료가 되어야 한다고 어바 박사는 말했다.

FLT3 돌연변이의 급성 골수성 백혈병(AML)을 공격

AML은 백혈병의 가장 공격적인 형태 중 하나이다. AML이 FLT3에 특정 유전적 변화가 생기면 훨씬 더 골칫거리가 되어 초기 치료 후 암이 재발할 가능성이 높아지고 다른 치료에 반응할 가능성이 낮아진다.

아만다 프르제스폴레브스키 박사와 엘리자베스 그리피스 박사는 ‘Lancet’에서 2017년 미도스타우린의 승인(화학요법과 병용) 및 줄기 세포 이식의 초기 사용으로 FLT3 돌연변이가 있는 AML 환자가 이전보다 훨씬 더 오래 살 수 있게 되었다고 썼다.

FDA의 미도스타우린 승인에는 연령 제한이 없었다. 그러나 60세 이상 사람들의 사용에 대한 제한된 데이터를 감안할 때 대부분의 환자들은 이 효과적인 추가 요법에서 제외되었을 수 있다.

미도스타우린과 퀴자티닙 모두 FLT3 돌연변이가 있는 암세포를 표적으로 하지만, 퀴자티닙은 FLT3에 ITD 돌연변이가 있는 AML 세포를 표적으로 하도록 특별히 설계되었다. 반면 미도스타우린과 길테리티닙은 TKD라고 하는 FLT3의 또 다른 돌연변이를 표적으로 삼는다.

퀴자티닙 추가로 전체 생존율이 2배 증가

퀴자티닙의 제조사인 타이이치 산쿄(주)가 자금을 지원한 QuANTUM-First 시험에는 18세에서 75세 사이의 성인 539명이 등록했다. 참가자의 약 40%가 60세 이상이었다. 많은 참가자들은 또 다른 유전자인 NPM1에 돌연변이를 가지고 있었다. FLT3 ITD 돌연변이 의 부정적인 영향은 NPM1 돌연변이가 있는 AML 환자에게서 가장 두드러진다.

프르제스폴레브스키 박사와 그리피스 박사는 AML 환자를 대상으로 한 다른 임상시험보다 더 현실적인 환자 모집단을 등록한 임상시험 책임자에게 박수를 보냈다.

퀴자티닙 그룹에 무작위로 배정된 시험 참가자는 표준 2단계 치료 과정의 일부로 화학요법과 함께 약물을 투여 받았다. 첫 번째 부분은 AML을 관해 상태로 보내기 위한 유도요법이라고 하며 두 번째 부분은 해당 관해를 유지하는 데 도움이 되는 강화요법이라고 부른다. 다른 참가자들은 같은 일정으로 화학요법과 위약을 받았다.

AML 환자의 강화요법은 동종이계 줄기 세포이식 일 수 있다. FLT3 ITD 돌연변이를 가진 사람의 경우, 이러한 이식은 하나를 받을 수 있을 만큼 건강한 사람들을 위한 표준 강화 요법이다. 퀴자티닙 그룹과 위약 그룹 모두 비슷한 수의 참가자가 강화요법으로 이식을 받았다.

퀴자티닙 그룹의 환자들은 유지요법으로 최대 3년 동안 약물을 계속 복용했으며, 이는 질병이 재발하지 않도록 하는 추가 조치다.

퀴자티닙 그룹에서 전체 생존율이 두 배로 증가했지만, 이 그룹의 참가자들의 전체 생존의 개선은 60세 미만에서 가장 두드러졌다. 그러나 퀴자티닙을 사용한 치료에는 임상적으로 중요한 다른 이점이 있다.

예를 들어, 두 그룹의 환자가 유도요법과 강화요법 후에 비슷한 완전 관해를 보였지만, 관해는 퀴자티닙 치료 그룹에서 상당히 더 길었다(중앙값 38.6개월 대 12.4개월).

또한 퀴자티닙으로 치료하면 줄기세포 이식을 받았는지 여부에 관계없이 사람들이 더 오래 살 수 있었다.

마지막으로, 시험에 참가한 환자 그룹에 대해 연구팀은 차세대 시퀀싱(염기서열분석)이라는 정교한 기술을 사용하여 완전 관해를 보인 참가자의 골수에 FLT3 ITD 돌연변이가 있는 백혈병 세포가 여전히 검출되는지 여부를 평가했다. 그러한 세포가 검출되지 않는 경우, 최소 잔존 질환(MRD) 음성이라고 한다.

어떤 치료를 받았는지에 관계없이 MRD 음성인 사람들은 MRD 음성이 아닌 사람들보다 전반적으로 더 오래 살았다. 그러나 MRD 음성인 참가자가 아직 사망하지 않아 전체 생존 중앙값을 결정하지 못한 반면 MRD 양성 그룹의 전체 생존 중앙값은 약 27개월이었기 때문에 얼마나 더 오래 걸릴지는 불확실하다.

어바 박사는 이 발견이 추가 치료 결정을 하는데 도움이 되는 유도요법 후 MRD 상태를 이용할 가능성을 지적한다고 말했다.

텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터에서 AML 치료를 전문으로 하고 임상시험에 참여하지 않은 파하드 라반디 박사도 동의했다. 라반디 박사는 "민감한 차세대 시퀀싱에 의한 MRD 평가는 이 유형과 다른 유형의 백혈병에서 점점 더 중요해지고 있다."고 말했다.

부작용 및 REMS(의약품 위해성 관리)

퀴자티닙 그룹의 사람들은 화학요법 단독 그룹의 사람들보다 심각한 치료 관련 부작용, 가장 일반적으로 백혈구 수가 크게 감소할 가능성이 더 컸다. 그리고 약간 더 많은 사람들이 퀴자티닙으로 치료를 받고 처음 2달 동안에 사망했다. 대부분의 사망은 감염으로 인해 발생했다.

미도스타우린은 메스꺼움과 설사와 같은 상당한 위장관 부작용을 일으키는 경향이 있다.

그러나 QuANTUM-First 시험에서는 퀴자티닙으로 치료받은 사람들에게서 이러한 부작용의 비율이 매우 낮았다.

QT 시간 연장이라는 심장 관련 부작용은 퀴자티닙으로 치료받은 사람들에게서 더 흔했으며, 이로 인해 FDA는 종양 전문의가 약물을 처방하기 위해 REMS 과정을 거치도록 요구했다. 이런 부작용은 정상적인 리듬에 영향을 미칠 수 있는 심장의 전기 시스템에 대한 변화를 포함한다. 소수의 사람들에게 이 문제는 치명적일 수 있다.

시험에서 퀴자티닙 그룹의 약 2%가 화학 요법 단독 그룹의 1%에 비해 더 심각한 형태의 상태였다.

퀴자티닙에 대한 초기 연구에서 고용량의 약물을 투여한 일부 환자에서 QT 시간 연장이 관찰되었다. 그러나 QuANTUM-First 시험에서 사용하고 FDA의 승인을 받은 저용량은 이 문제를 덜 자주 일으키고 발생하더라도 일반적으로 덜 심각했다.

REMS(의약품 위해성 관리 과정)을 거치는 것은 종양학자가 퀴자티닙을 처방하는 데 장애가 될 수 있다. 그러나 이 약물의 이점이 중요하며 REMS 요구 사항을 충족하는 데 필요한 추가 단계보다 중요하다.

어떤 FLT3 표적 약물을 사용할 것인가?

이제 종양 전문의들의 과제는 어떤 환자에게 어떤 FLT3 표적 약물을 사용할지 결정하는 것이다.

퀴자티닙의 승인은 종양에 FLT3 ITD 돌연변이가 있는 사람들의 초기 치료에만 적용된다. 그리고 미도스타우린이 ITD 또는 TKD 돌연변이를 가진 사람들에게 사용될 수 있지만, 라반디 박사는 AML을 정기적으로 치료하는 많은 종양학자들이 ITD 돌연변이의 환자들에게 선호되는 첫 번째 치료법으로 퀴자티닙을 사용할 가능성이 높다고 말했다.

이 돌연변이를 구체적으로 표적으로 삼는다는 사실 외에도 어바 박사는 미도스타우린보다 선호하는 또 다른 주요 이유를 강조했다.

"따라서 퀴자티닙을 먼저 사용하고 TKD 돌연변이로 인해 재발이 발생하는 상황에 대해 특별히 2차 치료제로 승인된 길테리티닙을 비축하는 것이 타당하다."고 어바 박사는 말했다.

환자가 3년 동안 퀴자티닙 유지치료를 계속 받아야 하는지에 대한 질문도 있다. 임상 시험에서 참가자들이 약을 복용한 평균 시간은 16개월에 불과했으며 대부분은 부작용으로 인해 중단했다.

라반디 박사는 유지치료 비용과 부작용 처리 비용이 "우려가 될 수 있다"는 점을 인정했지만 가능하다면 전체 치료 기간 동안 퀴자티닙을 고수하는 환자를 옹호하겠다고 말했다.

그러나 그것은 한 가지 결정일 뿐이다. 더 많은 연구가 수행됨에 따라 "MRD 평가가 결정요인이 될 수 있다"고 그는 말했다.