CAR T-세포치료, 고형암에 효과적인 면역요법으로 변신

유전자 변형 면역세포를 사용하는 면역요법인 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법은 백혈병 및 림프종과 같은 혈액암 치료에 큰 가능성을 보여주었다. 그러나 이러한 유형의 면역 요법은 지금까지 대부분의 암을 차지하는 고형 종양에 대해서는 효과적이 아니었다.

큰 문제는 고형 종양이 CAR T 세포 공격을 억제하는 종양 미세 환경의 주변 생태계를 가지고 있다는 것이다.

CAR T 세포는 이 억제를 극복하고 암세포를 죽일 만큼 강력하지 않다. 그들은 종양 부위로 이동하지만 암에 대한 공격은 약해진다.

이제 슬론 케터링 기념(MSK) 병원의 애두수밀리 박사의 연구실은 암 자체의 무기 중 하나인 c-KIT 라는 유전자의 유전적 돌연변이를 채택하여 CAR T 세포의 힘과 지속성을 높이는 방법을 개발했다. 이 돌연변이는 암 세포가 성장, 증식 및 생존하는 능력에 매우 중요하다.

연구자들은 CAR T 세포의 힘을 강화하기 위해 암의 무기고에서 훔치는 실험을 한다.

실험실 연구에서 돌연변이 c-KIT를 CAR T 세포에 추가하면 힘을 얻고 종양과 더 오래 싸울 수 있다. 연구원들은 또한 음량조절 스위치를 위아래로 돌리는 것과 같은 약물로 c-KIT 효과를 조절할 수 있다. 이를 통해 치료의 힘을 보다 안전하게 활용할 수 있다.

연구원들은 ‘Nature Cancer’ 6월 19일자 발행에 그들의 연구 결과를 보고했다.

암이 힘을 얻기 위해 사용하는 무기를 이용하기

애두수밀리 박사는 그의 팀이 고형 종양이 치료를 방어하기 위해 스스로를 재 프로그래밍하는 방법을 알아낸 후 암 돌연변이를 사용하는 아이디어를 얻었다고 말했다. 놀랍게도, 암 세포는 단일 유전자를 돌연변이시킴으로써 미세 환경을 만들어 힘을 얻을 수 있다.

애두수밀리 박사는 "암 세포가 새로운 치료법을 극복하는 방법을 배우는 것을 보는 것은 매혹적이면서도 실망스러웠다. 고형 종양에 대해 CAR T 세포를 더 강력하게 만들기 위한 다양한 접근법을 생각해 왔다. 그르고 나서 생각의 전구가 꺼졌다. 암 세포가 치료법에 대항하여 힘을 얻고, 암에 투여하기 위해 사용하는 유전자 돌연변이를 연구진이 이용할 수 없는 이유는 무엇인가?”라고 반문했다.

더 강한 CAR T 세포 만들기

연구원들은 암세포에 능력을 부여하는 다양한 돌연변이를 살펴보고 CAR T 세포에서 무기화하기에 가장 적합한 것을 평가했다.

애두수밀리 박사는 철저히 연구되었고 완전히 파악한 돌연변이를 선택하는 것이 최선의 접근 방식이라고 결정했다. 이것은 잠재적으로 위험이 높은 접근 방식이므로 효과적인 치료법이 이미 존재하는 돌연변이를 선택하는 것이 최선이라고 생각했다. 그렇게 하면 문제가 발생할 경우 이를 차단할 수 있다고 생각했다.

결국 c-KIT가 선택되었다. c-KIT 돌연변이는 많은 암에서 발견되며 KITv라는 특정 c-KIT 돌연변이가 광범위하게 연구되었다. 티로신 키나아제 억제제라는 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 표적요법이 이 돌연변이를 차단하는 데 효과적이었다.

또한 KITv는 중요한 이점을 제공했다. 연구자들은 최근 고형 종양과 싸우려면 CAR T 세포가 인터페론 감마라는 신호 경로를 사용해야 한다는 사실을 알게 되었다. (인터페론 감마는 면역 기능에서 중요한 역할을 하는 분자이다) 이 신호 전달 경로는 CAR T 세포가 고형 종양을 죽이는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 연구원들은 부분적으로 KITv가 CAR T 세포에서 인터페론 감마 신호를 강화했기 때문에 KITv를 선택했다.

CAR T 세포에 KITv 돌연변이를 삽입하기

KITv를 돌연변이로 선택한 후 연구자들은 이를 CAR T 세포의 게놈(유전 물질의 완전한 세트)에 삽입해야 했다. 그들이 선택한 게놈 영역은 CAR T 세포를 포함하여 활성화 T 세포의 필수 부분에 관여하는 단백질을 생성한다. 이 영역에는 T 세포를 격발하는 데 필요한 두 가지 신호가 있다. 당신이 시동을 건 자동차가 가속 페달 없이 가속되지 않는 것처럼, T 세포는 속도를 높이려면 추가 신호가 필요하다. 이 두 번째 신호는 공동 자극 신호로 알려져 있다.

과거에 과학자들은 CD28 또는 41BB라고 하는 공동 자극 신호를 CAR T 세포에 통합했다. 이 CAR T 세포는 혈액암에 대해 잘 작동하지만 고형 종양에 대해서는 충분히 강하지 않다.

애두수밀리 박사의 팀은 중피종과 폐암 및 전립선암으로 인한 인간 종양이 있는 동물에서 새로운 KITv CAR T 세포를 테스트했다. 이 새로운 모델의 CAR T 세포는 CD28 또는 41BB만 있는 이전 모델보다 더 강력한 항종양 효과를 나타냈다. KITv CAR T 세포는 독성 없이 자가 재생 및 전투 지속 능력을 유지했다. 또한 CD28 신호를 포함하는 CAR T 세포에 추가되었을 때 KITv는 암세포에 대해 훨씬 더 효율적이고 강력했다.

적으로부터 배우면 많은 이점이 있다

애두수밀리 박사는 KITv가 다음과 같은 많은 이점을 제공한다고 말한다.

• 그 힘은 약물에 의해 어느 정도 조절될 수 있다.

• 인터페론 감마 경로를 통해 작용하여 면역억제 효과를 저지한다.

• 다른 보조 자극 도메인과 함께 CAR T 세포에 추가할 수 있으므로, 현재 CAR T 치료에서 희생되는 것은 없다.

• 마지막 보너스로 KITv CAR T 세포는 낮은 수준의 표적 항원으로 암세포를 파괴하는 데 탁월한 것으로 보인다. CAR T 세포는 종종 항원 탈출로 알려진 문제를 표적으로 삼아 파괴하도록 설계된 항원 수준이 낮은 암세포를 제거할 만큼 강하지 않다.

애두수밀리 박사의 팀은 우선 중피종 같은 고형 종양에 대한 임상 시험에서 KITv CAR T 세포를 시험하기 위한 연구 자금을 신청하고 있다.

이 접근 방식을 임상에 적용하는 것은 어려울 것이지만 큰 잠재력을 가지고 있다고 그는 말한다.

그리고 그의 팀은 암의 무기를 암에 대항하는 아이러니를 높이 평가한다. 애두수밀리 박사와 MSK 동료 및 연구 공동 저자인 미리암 탈렙 박사가 작성한 연구 개요는 달라이 라마의 인용문으로 결론을 내린다. "당신의 적은 당신의 가장 위대한 스승이다."