유전성 유전자 돌연변이는 어떻게 암을 일으키나?

유전성 유전자 돌연변이는 암의 주요 원인 중 하나다. 최근 한 연구에서는 암 환자의 약 17%가 주요 암 유전자에 유전적 결함을 가지고 있다고 추정했다. 그러나 이러한 유전적 변화가 어떻게, 왜, 또는 심지어 암에 기여하는지에 대해서는 잘 이해되지 않았다. 

하지만 이제 슬론 케터링 기념(MSK) 암센터에서 개발한 진단 유전자 시퀀싱 테스트인 ‘MSK-IMPACT’ 덕분에 과학자들은 더 자세히 관찰할 수 있게 되었다.

새로운 연구에서 조사팀은 유전적 돌연변이(생식계열 돌연변이라고 함)에 대한 정보를 종양에서만 발견되는 돌연변이(체세포 돌연변이라고 함)의 데이터와 결합하여 종양이 어떻게 성장하는지 더 깊이 이해할 수 있는 방법을 보고하고 있다.

2021년 11월 5일 Nature Genetics에 발표된 논문에서 연구원들은 각 환자의 암에 대한 생식계열 돌연변이의 영향이 다양하며 여러 요인에 의거한다고 설명한다.

유전성 암 유전자에 대해 우리가 알고 있는 대부분은 수십 년간의 가족 및 인구 연구에서 나온 것이다. 이러한 유전자가 실제로 세포의 기능에 어떻게 영향을 미치는지 항상 알려주지는 않는다. 이 새로운 연구는 관련이 있지만 역사적으로 분리된 분야인 종양 시퀀싱과 유전적 돌연변이 연구를 통합하기 때문에 중요하다.

암에 대한 보다 깊은 이해

MSK-IMPACT는 환자의 종양에서 암과 관련된 500개 이상의 유전자 돌연변이를 스캔한다. 2014년부터 50,000명 이상의 환자가 종양 분석을 받았다. MSK-IMPACT의 결과는 특정 암을 표적으로 하는 치료와 환자를 일치시키는 데 사용된다. 검사를 통해 어떤 돌연변이가 암의 성장을 유발하는지 밝혀낸 후 의사는 종종 해당 성장을 차단하는 약물을 처방할 수 있다.

MSK-IMPACT 개발 초기부터 버거 박사와 그의 동료들은 이 도구를 사용하여 종양 자체의 염기서열을 지정하는 것 외에도 비교를 위해 환자의 정상 조직을 분석하는 것이 중요하다는 것을 깨달았다. 정상 조직은 일반적으로 혈액 샘플 형태로 수집된다. 정상 조직과 종양 조직이 모두 있으면 의사는 환자 신체의 유전적 변화에 대해 더 많은 정보를 얻을 수 있다.

새로운 연구는 MSK-IMPACT로 종양 조직과 정상 조직을 모두 시퀀싱(염기서열 분석)한 17,000명 이상의 환자의 데이터를 살펴본다. 연구자들은 생식선 돌연변이와 체세포 돌연변이, 그리고 더 중요한 것은 둘 사이의 상호작용을 평가함으로써 암이 어떻게 형성되는지 더 깊이 이해할 수 있을 것이라고 말했다. 이것은 더 나은 치료법의 개발에 기여할 수 있다.

유전성 유전자를 표적으로 하는 새로운 방법 찾기

몇 가지 잘 알려진 한 유전성 암 유전자는 생식선 시퀀싱 데이터의 유용성을 보여준다. BRCA1 및 BRCA2 돌연변이는 암과 관련된 최초의 유전성 유전자였으며 가장 많이 연구된 것 같다. 슬론 케터링 연구소의 여러 과학자들의 연구 덕분에 이제 이러한 유전자가 DNA 손상을 복구할 수 없게 함으로써 암에 기여한다는 사실이 알려졌다.

BRCA 유전자가 어떻게 암을 유발하는지에 대한 연구 결과는 BRCA1 및BRCA2 돌연변이에 의해 유발되는 유방암과 난소암, 전립선암 및 췌장암 치료에 널리 사용되는 PARP 억제제라는 약물 종류의 개발로 이어졌다.

유사하게, 불일치 복구 유전자라는 부류는 린치 증후군이라는 유전병과 관련이 있다. 불일치 복구의 결함은 많은 수의 돌연변이가 있는 암의 형성을 유발할 수 있다. MSK의 의사와 과학자들의 연구에 따르면 이러한 암은 특히 체크포인트 억제제라는 면역요법 약물에 잘 반응한다는 사실이 밝혀졌다.

연구자들이 유전성 유전자와 암의 형성간의 연관성에 대해 더 많이 알게 됨에 따라 더 많은 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대한다.

데이터베이스의 공유는 새로운 연구를 가능하게 한다

유전성 돌연변이와 체세포 돌연변이 및 개별 종양의 특성을 연결하려면 훨씬 더 많은 연구가 필요하다. 따라서 버거 박사와 반들라무디 박사는 이 새로운 작업의 가장 중요한 부분 중 하나가 SignalDB라는 데이터베이스의 출시라고 말한다. 이 데이터베이스는 MSK의 과학자들이 생식선과 체세포 돌연변이의 상호작용을 특성화하는 데 사용할 수 있다.

버거 박사는 "현재로는 이만한 것은 없다. 더 많은 환자의 정보가 이 데이터베이스에 추가될수록 더욱 강력해질 것이다"고 말한다.

반들라무디 박사는 연구원들이 유전성 유전자 돌연변이가 실제로 암에 기여하지 않는다는 사실을 알게 되는 경우도 있을 수 있다고 덧붙인다. “현재 의미를 알 수 없는 많은 돌연변이 또는 변이가 있다. 그들이 암에 기여하지 않는 것으로 판명될 수 있으며, 이 경우 이러한 돌연변이를 가지고 있는 가족은 걱정할 필요가 없다. 이것은 많은 종류의 연구에 도움이 될 자료가 될 것이다.”

버거 박사는 "또한 우리의 고유한 임상 시퀀싱 프로그램과 일치하는 종양 및 정상 시퀀싱에서 얻은 비교할 수 없는 대규모 데이터 세트에 의해 특별히 가능해졌다"라고 덧붙였다.