새로운 mRNA 췌장암 백신 임상시험, 유망한 결과 도출

췌장암 치료에 대한 혁신적인 접근 방식이 더 많은 환자에게 제공되는 다음 단계로 나아가고 있다. 소규모 연구에서 고무적인 결과를 얻은 후 가장 치명적인 암 중 하나와 싸우기 위해 mRNA 백신을 사용하는 효과를 시험하기 위한 2상 임상 시험이 시작되었다.

새로운 실험은 이 치료용 백신이 수술로 종양을 제거한 후 췌장암이 재발할 위험을 줄이는지 여부를 조사하고 있다. 이 연구는 MSK와 전 세계 약 80개 시설에서 약 260명의 환자를 등록할 예정이다.

이 시험은 아직 수술이나 기타 치료(예: 화학 요법 , 면역 요법 또는 방사선 요법 )를 받지 않았으며 다른 특정 기준에 맞는 췌장암 진단을 받은 사람들에게 열려 있다.

mRNA 백신은 모든 사람에게 맞춤 제작된다. 이 백신은 종양 세포가 이물질이라는 것을 면역 체계에 경고하기 위해 신생 항원이라는 췌장 종양의 단백질을 사용한다. 이런 식으로 mRNA 백신은 신체가 암세포로부터 스스로를 보호하도록 훈련시킨다.

2상 시험은 2023년 5월 10일 ‘Nature’에 보고된 16명의 MSK 환자를 대상으로 한 1상 시험의 유망한 결과를 따라서 진행된다. 백신을 맞은 환자의 약 절반에서 재발을 예방하거나 지연시켰을 수 있다.

MSK 췌장암 외과 의사이자 과학자인 비노드 발라찬드란 박사는 “우리는 이 실험을 다음 단계로 진행하고 더 많은 췌장암 환자를 대상으로 맞춤형 mRNA 백신을 시험하게 되어 흥분이 된다”고 말했다. 발라찬드란 박사는 Roche Group의 일원인 Genentech 및 면역요법 회사인 BioNTech와 공동으로 1상 시험을 주도했다.

췌장암에 대한 mRNA 백신의 새로운 임상시험의 수행

2상 시험은 mRNA 접근법이 현재의 표준 치료보다 더 잘 작동하는지 여부를 시험할 것이다. 환자는 무작위로 두 그룹으로 나뉜다.

• 한 그룹은 수술 후 화학 요법을 받는 표준 치료를 받게 된다.

• 다른 그룹은 실험적 치료를 받게 되는데, 수술 후 맞춤형 mRNA 백신과 면역 체크포인트억제제라는 면역치료제와 화학요법이 뒤따른다. (1상 연구는 유사한 치료 계획을 따랐지만 비교를 위한 표준 치료를 받는 대조군은 없었다.)

• mRNA 백신은 두 단계로 제공된다. 즉 치료 시작 시 용량은 면역 체계를 준비하고 이후의 용량은 면역체계의 증가를 제공한다.

이전의 임상 시험의 결과

1상 시험은 mRNA 백신이 안전하고 효과적이고 지속적인 면역 반응을 유발한다고 시사했다.

• 연구 대상 환자 16명 중 8명에서 백신이 환자에게 특정한 췌장암을 인식할 수 있는 T-세포라는 강력한 면역 세포를 활성화했다.

• 이 환자들은 또한 췌장암 재발의 지연을 보여 백신에 의해 활성화된 T-세포가 췌장암을 억제하는 원하는 효과를 가질 수 있음을 시사한다.

1상 시험의 증거는 우리가 올바른 길을 가고 있다는 것을 보여주었다. mRNA 백신은 T-세포가 췌장암을 외부 물질로 인식하도록 촉발할 수 있다. 또한 백신은 그러한 많은 T 세포를 자극했으며 우리는 최대 2년이 지난 후에도 환자에게서 그러한 백신에 의해 자극된 T-세포를 계속 검출했다. 이는 각 환자의 종양에 맞게 각 백신을 맞춤화하는 우리의 전략을 뒷받침했다. 우리 환자 중 한 명인 바바라 브리검은 2021년에 백신을 맞았고 계속 잘 지내고 있다.

여기에서 발라찬드란 박사는 코로나19 백신을 만든 것과 동일한 mRNA 백신 기술을 사용하여 가장 치명적인 암 중 하나를 치료하기 위해 이 새로운 접근법이 어떻게 개발되었는지 설명한다. 이 모든 것은 코로나19 대유행 중에 그의 연구실에서 발견한 사실과 제넨택사 및 바이오앤텍사와의 글로벌 협력에서 시작되었다.

췌장암에 백신을 사용하려는 발상의 계기는 무엇이었나?

다른 어떤 것도 잘 작동하지 않았기 때문에 췌장암에 면역요법을 사용하는 데 큰 관심이 있었다. 우리는 약 8년 전에 시작한 연구 때문에 면역요법이 유망하다고 생각했다. 췌장암 환자의 일부는 종양이 제거된 후에도 간신히 역경을 이겨내고 생존한다. 이 선별된 환자들로부터 채취한 종양을 살펴보고 종양에 특히 많은 수의 면역세포, 특히 T-세포가 있음을 확인했다. 종양 세포의 무언가가 T-세포에 경고를 보내고 그들을 끌어들이는 신호를 보내는 것 같았다.

무엇이 보호 T-세포 반응을 유발하나?

우리는 나중에 이러한 신호가 T-세포가 외부의 물질로 인식하여 면역 체계 공격을 유발하는 신 항원이라는 단백질이라는 것을 발견했다. 종양 세포가 분열할 때 유전적 돌연변이로 인해 이러한 신생 항원이 축적된다.

대부분의 췌장암 환자에서 이러한 신 항원은 면역 세포에 의해 감지되지 않으므로 면역 체계는 종양 세포를 위협 요소로 인식하지 않는다. 그러나 우리 연구에서 췌장암 생존자의 신 항원은 다르다는 것을 알았다. 그들은 사실상 종양을 T-세포에 노출시켜 T-세포가 종양을 인식하도록 했다.

더욱 놀라운 것은 췌장 종양이 수술로 제거된 후 최대 12년 동안 이 희귀 환자의 혈액에서 이러한 신생 항원을 인식하는 T-세포가 순환한다는 사실을 발견했다. T-세포는 신생 항원을 위협으로 기억했다. 이것은 백신이 병원체에 대해 유발하는 기억과 유사하며, 이는 때때로 수십 년 동안 사람들을 보호할 수 있다.

어떻게 신 항원의 발견이 췌장암 백신으로 이어졌나?

찬드란 박사와 그 동료들은 2017년 11월 Nature에 장기 췌장암 생존자의 면역 보호에 대한 연구 결과를 발표했다. 이 연구를 진행하는 동안 연구 팀은 신 항원을 환자에게 백신으로 전달할 방법도 찾고 있었다. 매우 유망하다고 생각되는 새로운 기술인 mRNA 백신에 특히 관심이 있었다. 백신은 유전자 코드의 일부인 mRNA를 사용하여 신체의 세포가 면역 반응을 유발하는 단백질을 만들도록 가르친다.

우연히도 이때 BioNTech의 공동 설립자이자 CEO인 우거 사힌이 우리 논문을 읽었고 우리 아이디어에 관심이 있다고 이메일을 보냈다. 그와 그의 팀은 개별화된 신생 항원 기반 mRNA 치료법에 대해 제넨텍사와 협력하고 있었다.

2017년 말, 우리는 BioNTech사가 있는 독일 마인츠로 날아갔다. 물론 현재 바이오엔텍은 코로나19 백신 개발로 유명하지만 그 당시에는 아직 잘 알려지지 않은 회사였다. 우리는 제넨텍의 이라 멜만 뿐만 아니라 마인츠에 있는 우거와 그의 팀과 저녁 식사를 했다. 우리는 췌장암에 대한 mRNA 백신의 잠재력과 그들이 개발한 mRNA 플랫폼의 가능한 사용에 대해 논의했다.

개별화된 암 백신을 만드는 것이 어려운 이유는 무엇인가?

개인에게 맞는 암 백신을 설계하는 것은 복잡하다. 암은 자신의 세포에서 발생하기 때문에 면역 체계가 바이러스와 같은 병원체의 단백질과 비교하여 암세포의 단백질을 이물질로 구별하는 것이 훨씬 어렵다. 그러나 암 생물학 및 게놈 염기서열분석의 중요한 발전으로 이제 차이를 구분할 수 있는 백신을 설계할 수 있게 되었다.

이것은 종양 돌연변이가 면역 반응을 촉발하는 데 얼마나 중요한지를 보여준 MSK에서 수행한 중요한 연구를 기반으로 한다. 우리 작업과 병행하여 샤힌 박사와 BioNTech 공동 창립자 외즐렘 튀레치와 같은 과학자들이 지난 수십 년 동안 mRNA 기술의 주요 발견을 통해 의학에서 mRNA를 사용할 수 있는 길을 열었다. 우리 모두는 잠재력에 대해 낙관적이었고 연구를 추진하기로 결정했다.

실험용 mRNA 췌장암 백신은 어떻게 만들어지며, 각각의 개별 종양에 어떻게 맞춤화되나?

환자가 췌장 종양을 외과적으로 제거한 후, 종양은 면역 체계에 가장 이질적으로 보이는 최고의 신생 항원 단백질을 생성하는 돌연변이를 찾기 위해 유전적으로 염기서열분석을 한다. 백신은 개인의 종양에서 이러한 단백질에 특이적인 mRNA로 제조된다.

암 치료를 위한 맞춤형 백신을 만드는 과정은 각 백신이 동일하고 대량 생산이 가능한 전염병 예방 백신을 만드는 것보다 더 복잡하다. 개별화된 치료용 mRNA 암 백신은 각 환자의 종양에 맞게 조정되어야 한다. 이를 위해 종양을 제거하고 독일의 BioNTech사에 샘플을 배송하는 매우 복잡한 암 수술을 수행해야 했다. 그들은 종양의 염기서열을 분석하고 백신을 만든 다음 다시 뉴욕으로 보낸다.

mRNA 백신은 환자에게 어떻게 투여되며, 어떻게 면역 반응을 유발하나?

백신은 사람의 혈류에 주입된다. 그것은 수지상 세포라는 면역 세포가 신생 항원 단백질을 만들도록 한다. 수지상 세포는 또한 T-세포를 포함한 나머지 면역 체계를 훈련시켜 동일한 단백질을 발현하는 종양 세포를 인식하고 공격하도록 한다. T-세포가 이러한 단백질을 함유한 세포를 파괴하기 위해 높은 경계 상태를 유지하면 암이 재발할 가능성이 낮아질 수 있다.

암 mRNA 백신을 더욱 효과적으로 만들기 위해 어떻게 노력하고 있나?

우리는 2상 시험에서 수집된 데이터를 분석하여 환자에게 백신이 작용하는 데 어떤 요인이 도움이 되는지 더 잘 이해할 수 있다. 물론 일부 췌장암 환자가 백신에 반응하지 않는 이유를 알아보고 이 문제에 대한 해결책을 찾고자 한다. 더 나은 백신을 만들기 위한 이 탐구에서 우리는 2022년 5월에 최고의 신생 항원을 선택하는 방법을 제안하는 연구를 발표했으며 앞으로도 계속 통합할 것이다.

맞춤형 백신이 췌장암과 싸우기 위해 면역 체계를 동원할 수 있다는 사실을 알게 되어 흥분이 된다. 우리의 장기적인 희망은 다른 치명적인 암을 치료하기 위해 이러한 맞춤형 백신을 사용할 수 있다는 것이다.

이 모든 진전은 상당한 박애주의적 헌신에 달려 있으며 기부자의 관대함 덕분에 우리는 계속해서 빠르게 발전할 수 있을 것이다. 우리는 조직과 재단으로부터 연구에 대한 막대한 지원을 받았다. 이러한 지원이 없었다면 이 연구는 불가능했을 것이다.

이는 암 치료에 대한 MSK의 미래 지향적인 비전을 보여주는 좋은 예이다. 즉, 암 환자에게 가장 흥미로운 의약품을 제공하는 것이 다. 우리는 과학적 발견을 환자에게 테스트하기 위해 mRNA 백신이 대중화되기 전에 연구하고 있었다.

주요 요점
• 일부 췌장암 환자는 진단 후 몇 년 동안 생존한다.
• 이 환자들의 면역 체계는 암이 재발하지 않도록 한다.
• 이 개념에 기반을 둔 메신저 RNA 백신은 다른 유형의 면역 요법과 함께 시험을 하고 있다.
• 임상시험의 초기 결과는 백신이 면역 체계에 원하는 효과를 발휘하고 있음을 시사한다.