종양 돌연변이 부담(TMB)은 면역요법의 반응 측정 도구의 전부가 아니다

종양 돌연변이 부담(TMB)이라는 종양의 유전적 돌연변이 수준은 암 환자가 면역요법에 어떻게 반응할지 예측하는 데 사용되었다. 그러나 슬론케터링 암센터의 의사이자 과학자인 룩 모리스 박사는 TMB의 임상 관련성의 중요한 측면에 대해 설명이 필요하다고 말한다.

2014년부터 MSK 연구원들은 암세포의 유전적 돌연변이와 면역 요법 사이의 관계에 대한 일련의 획기적인 발견을 했다. 그들은 높은 "종양 돌연변이 부담"(TMB)이 특징 중 하나인 다수의 돌연변이가 있는 종양은 체크포인트 억제제라고 하는 면역요법 약물에 더 잘 반응한다는 것을 발견했다.

MSK의 의사이자 과학자인 티모시 찬 박사가 두 개의 초기 획기적인 연구를 주도했다. 한 연구는 흑색종에서 상관관계를 보여주었고, 두 번째 연구는 비소세포폐암에서 동일한 관계를 확인했다. 이들은 TMB수치가 높은 경우가 많은 최초의 암으로 체크포인트 억제제로 성공적으로 치료되었다. 그런 다음 2017년 의사이자 과학자인 루이스 디아즈 박사가 이끄는 연구에서 미국 식품의약국(FDA)은 높은 TMB를 유발하는 불일치 복구 결핍(MMR)의 결함이 있는 종양에 대한 체크포인트 억제제를 승인했다.

2019년 MSK의 연구진이 이끄는 연구는 TMB와 면역요법 효과 간의 이러한 관계가 여러 암 유형에서 사실임을 확인했다. 즉 면역체크포인트 억제제 치료를 받은 사람들 중 TMB 수준이 높은 사람들이 더 오래 살았다.

그러나 질문은 더 남아 있다. 즉 TMB 수준이 높은 것이 정말로 체크포인트 억제제 약물의 효과를 더 좋게 만드나? 면역요법으로 치료하지 않더라도 TMB가 더 나은 결과를 내는 종양의 특징인가? 그리고 TMB가 임상 실습에 어떻게 유용할 수 있나? 의사는 종양의 TMB 수준만으로 이러한 약물의 우선순위를 정해야 하는가? 등이다.

최근에 모리스 박사는 이러한 질문을 다루는 TMB에 대한 세 가지 관련 연구를 이끌었다. 그는 연구 결과가 어떻게 TMB에 대해 밝히고 치료를 안내하는 데 어떻게 더 유용할 수 있는지에 대해 논의한다.

왜 여전히 TMB에 대한 의구심이 있으며 그것이 면역요법에 의미하는 바는 무엇인가?

우리는 치료 결정을 내리기 위한 바이오마커로서의 TMB의 유용성이 실제로 입증되지 않은 몇 가지 가정에 기초하고 있음을 깨닫기 시작했다. 예를 들어, 높은 TMB 수치가 일반적으로 덜 공격적인 암의 지표가 아니라는 것을 어떻게 확신할 수 있나? 이것이 높은 TMB의 암환자가 더 나은 결과를 내는 이유인가? 면역요법을 받지 않는 종양에서 TMB의 의미는 무엇인가?

면역요법 치료의 맥락에서 TMB를 어떻게 분리하나?

그것은 2021년 1월 4일 ‘Nature Genetics’에 발표된 연구에서 우리가 답하고자 했던 질문이었다. 처음에는 이 질문에 답하기 위해 연구를 설계하는 방법을 파악하는 것이 어려웠다. 이 연구를 공동 주도한 생물통계학자 벤카트 라만 세샨 박사는 데이터를 분석하고 의미 있는 답변을 생성하는 방법을 설계했다. 체크포인트 억제제의 치료 전과 치료 후의 데이터를 분리하는 작업이 포함되었다. 우리는 높은 TMB가 항상 환자에게 더 나은 예후를 의미하는 것은 아니라는 것을 발견했다. 그것은 체크포인트 억제제로 치료를 받는 경우에만 유리하였다. 그렇지 않으면 더 나쁜 결과를 나타내는 바이오마커가 되었다.

그것은 잃어버린 퍼즐의 중요한 조각이었다. 이 연구가 우리 센터의 많은 고유한 측면을 활용했기 때문에 MSK에 큰 자부심을 가지고 있다. 우리는 다양한 암 유형에 대한 전문 지식을 제공하는 많은 연구원을 참여시켰고 10,000명의 환자로부터 종양의 염기서열을 분석하는 MSK-IMPACT™에 의존했다. 우리는 분자 종양학 센터의 동료들과 협력하여 이 환자들의 놀라운 게놈 데이터와 임상 데이터를 활용하여 답을 찾을 수 있었다.

의사는 면역요법이 적절한지 여부를 판단하기 위해 TMB를 어떻게 잘 활용할 수 있나?

지난여름, FDA는 특정 TMB 수치를 초과하는 모든 종양에 대한 체크포인트 억제제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)에 대해 가속 승인을 하였다. 이것은 암 종류에 관계없이 이 유전적 특징을 가진 모든 고형 암에 적용됨을 의미하는 조직 불가지론적 승인이라고 불렸다. FDA가 컷오프에 대해 하나의 보편적인 숫자를 선택한 것은 약간 놀라운 일이었다. 그 숫자는 메가-베이스 당 10개의 돌연변이였다(단순화를 위해 10개라고 하겠다). 우리의 2019년 연구는 이것이 좋은 접근법이 아닐 수 있다고 말했다. 즉, 이러한 약물에 반응하는 사람들과 반응하지 않는 사람들을 구분하는 TMB 수치는 암 유형에 따라 상당히 다르다.

우리는 FDA가 승인한 10이라는 돌연변이의 컷오프가 실제 세계에서 어떻게 수행되는지 보고 싶어서 체크포인트 억제제를 투여 받은 1,600명 이상의 환자를 분석했다. 그들이 약물에 어떻게 반응하고 얼마나 오래 생존했는지 살펴보았다.

대답은 '예스'이다. 하지만 자격이 있는 '예스'이다. 보편적 컷오프는 비소세포 폐암 및 흑색종과 같은 특정 종류의 암에 합리적으로 잘 작동한다. 그러나 모든 종류의 암에 적용되는 것은 아니다. 신장 암의 경우, TMB가 10 이상인 92명 중 한 사례도 없었지만 여전히 약물에 잘 반응했다. 그리고 연구를 한 16가지 종류의 암 중 5가지에서 종양 반응률은 TMB가 10보다 낮을 때 더 높았다. 이것은 높은 TMB 개념이 틀렸다는 것을 의미하지 않는다. 단 하나의 숫자(10)에 임의로 컷오프를 설정하면 컷오프가 잘못된 위치에 놓일 수 있음을 보여준다.

또한, 종양 반응률은 생존율과 같은 보다 의미 있는 결과에 대한 대략적인 대안일 뿐이다. 우리는 이 보편적 TMB 수치의 컷오프(10)가 면역요법을 받은 후 더 오래 사는 환자를 확실하게 식별하지 못한다는 것을 발견했다.

FDA 승인은 다양한 종류의 암에 걸린 보다 많은 환자가 체크포인트 억제제를 사용할 수 있도록 하기 위한 것이며 긍정적인 측면이 있을 가능성이 있다. 그러나 의사들이 FDA 승인을 다음과 같이 해석하는 것을 상상할 수 있다. 즉 TMB가 10 이상인 종양에서 면역요법을 우선시하고 TMB가 10 미만일 때 다른 치료법을 우선시하라.

2021년 2월 18일 JAMA Oncology에 발표된 MSK의 연구는 모든 암에 단일 숫자를 적용하는 것이 최선의 접근법이 아니라고 시사한다. 대신, 우리는 TMB에 대한 암 유형별 컷오프가 어떻게 수행되는지 조사했으며 이것은 반응과 생존을 예측하는 측면에서 훨씬 더 나은 바이오마커인 것 같다. 우리는 임상의에게 더 유용한 정보를 제공하는 것을 목표로 암 특이적 바이오마커를 계속 연구할 것이다.

TMB 외에도, 면역요법 반응 예측의 정확성을 향상시킬 수 있는 방법이 있나?

우리의 세 번째 연구는 강력한 유전자 시퀀싱(염기서열분석) 기술이 필요한 TMB를 평가하는 것보다 사용하기 더 간단한 생물학적 마커를 찾았다. 암에서 오랫동안 연구되어 온 마커는 일상적인 실험실 검사로 평가되는 두 가지 유형의 백혈구인 호중구와 림프구의 비율을 측정한다. 높은 호중구 대 림프구 비율(NLR)은 전반적으로 건강이 좋지 않음을 나타내는 경향이 있으며 암 환자의 생존 가능성이 낮다. 그러나 지금까지 이것이 치료 선택을 안내하는 데 얼마나 유용한지 명확하지 않았으며 면역요법의 맥락에서 조사되지 않았다.

생물통계학자 벤카트 박사의 도움으로 우리는 체크포인트 억제제를 투여 받은 16가지 종류의 암에 걸쳐 1,700명 이상의 환자에서 NLR(호중구 대 림프구) 비율을 조사했다. 우리는 NLR이 면역요법에 대한 반응과 생존 모두에 대해 결과를 매우 잘 예측한다는 것을 발견했다. NLR과 TMB가 얼마나 예측 가능한지 조사해면 거의 똑같다. 그리고 NLR과 TMB를 결합하면 예측이 훨씬 더 정확해진다. 이 결과는 2021년 2월 1일 Nature Communications 에 게시 되었다 .

NLR의 장점은 세계 거의 모든 곳에서 할 수 있는 간단한 혈액 검사라는 것이다. 많은 임상의는 TMB를 얻기 위해 일상적인 종양 염기서열분석을 수행할 자원이 없다. NLR이 모든 암 유형에 효과가 있는지 확인하려면 추가 테스트가 필요하지만 값비싼 종양 염기서열분석 없이도 면역요법의 결정을 안내하는 옵션이라고 생각하는 것은 매우 흥미로운 일이다.

이 연구의 전반적인 중요한 메시지는 무엇인가?

여러 면에서 암 분야는 유익한 종양의 특징으로 TMB를 받아들였지만 우리는 TMB의 강점과 한계를 이해하기 시작했다. 이 연구는 면역 요법으로 치료받는 환자에게만 유용하며 모든 암 유형에 대한 치료 결정을 안내하기 위해 하나의 TMB 수치를 대충 사용할 수 없음을 보여준다.

이 세 가지 프로젝트는 모두 내 연구실에서 몇 년 동안 작업한 박사 후 연구원인 크리스티나 발레로 메이어가 추진했으며 앞으로 1년 동안 이곳 MSK에서 두경부 수술에 대한 임상 펠로우십 교육을 마칠 예정이다.

과학을 확실한 임상 데이터 및 통계적 방법과 연결해야만 과학적 발견의 중요성을 진정으로 이해할 수 있다. 환자와 면역요법을 일치시키는 데 도움이 되는 더 나은 바이오마커를 찾는 과정에서 TMB는 퍼즐의 큰 부분을 차지하지만 윈스턴 처칠의 말을 빌리면 다음과 같다. 이것은 끝이나 끝의 시작이 아니라 시작의 끝일 수 있다.