폐암에 대한 새로운 면역요법이 일부 환자에게만 효과가 있는 이유

미국 식품의약국(FDA)이 2016년 3월 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 사용할 수 있도록 의약품 니볼루맙(상표명 : 옵디보)을 승인하면서 암세포를 파괴하는 면역체계를 가동시키는 새로운 세대의 암 치료에 또 다른 이정표를 세웠다.

PD-1 억제제라고 불리는 그 약은 면역 체계에 대한 자연적 제동을 제거한다. 메모리얼 슬론 케터링(MSK)의 과학자들은 이 접근법을 개발하는 데 중요한 역할을 했는데, 이것은 표준 항암치료와 결합했을 때 인상적인 결과를 낳고 있다. 폐암이 매우 흔하고 더 나은 치료가 시급하기 때문에 폐암에 대한 PD-1 억제제의 효과는 특히 유망하다.

이 치료법은 일부 환자들의 전이성 암을 완전히 제거하면서 놀라운 결과를 낳았다. 그러나 PD-1 억제제는 비소세포폐암 환자들 중 20-30%에게만 효과가 있고, 지금까지 의사들은 어떤 환자들이 가장 효과적인지 예측할 수 없었다.

이제 연구자들은 이 치료가 어떤 종류의 종양에 효과가 있는지에 대해 명확히 이해를 했다. 다른 PD-1 억제제인 펨브롤리주맙을 투여 받은 비소세포폐암 환자의 종양의 DNA 변화를 연구하면서 MSK 과학자들은 성공적인 치료와 상관관계가 있는 유전적 패턴을 확인했다. 이 패턴은 흡연에 의해 야기된 많은 돌연변이를 포함하는 종양이 그 특징이다.

「처음으로, 돌연변이의 형태가 면역요법의 결과와 연관이 있음이 밝혀졌다.」

사이언스 저널에 발표된 이 연구결과는 폐암 환자들에게 PD-1 억제제의 사용을 유도하였고 다른 종류의 암의 약물을 조사하기 위한 임상시험 접근법에도 영향을 미칠 수 있다.

흡연과 관련된 돌연변이와 면역치료 반응성 사이의 연관성은 전혀 예상하지 못했던 것이다. 그리고 이것은 널리 퍼진 돌연변이 풍경이 면역치료의 결과에 분명히 영향을 미친다는 것을 보여준 처음 사례다.

흡연과 약물의 효과와 연관성

찬 박사가 묘사하는 돌연변이의 풍경은 담배 연기에 존재하는 것들을 포함한 특정 화학물질 또는 방사선에 노출됨으로써 DNA가 손상된 세포들의 전형적인 모습이다. 그 손상은 종종 형질전환이라고 불리는 일종의 유전적 오류로 이어진다.

이 논문의 공동 제1저자인 폐암 전문 의학 종양학자 매튜 헬만을 포함하여, 찬 박사와 그의 동료들은 현재 흑색종 치료에 사용되고 있고 폐암과 여러 다른 암들에 대한 임상 시험에서 연구되고 있는 펨브롤리주맙으로 치료를 받았던 34명의 비소세포폐암 환자들의 종양에 대한 철저한 DNA 염기 서열 분석을 수행했다. 그들은 종양 DNA가 흡연과 관련된 암들의 특징인 높은 수의 전이를 보일 때 환자들이 이 치료에 더 반응할 가능성이 높다는 것을 발견했다.

종양이 이러한 유전적 특징을 가지고 있는 환자들 중 72%가 6개월 이상 지속된 치료에서 지속적인 이익을 얻었다. 이에 비해, 이러한 반응은 종양이 낮은 전환 수치를 가지고 있는(low transversion numbers) 환자들 중 13%에서만 나타났다.

치료를 유도하기 위한 유전자 검사

결과는 비소세포폐암의 흡연지와 비흡연자 모두 항PD-1 면역치료로부터 이익을 얻을 수 있다는 것을 보여주는 반면, 흡연자들은 훨씬 더 반응할 가능성이 있다. 환자들의 종양 DNA 염기서열을 분석함으로써 환자가 '흡연 특징'을 가지고 있는지를 알아내는 것은 비교적 쉽다.

흥미롭게도, 연구자들이 게놈 검사를 수행하는 것이 환자들의 흡연 이력에 대한 데이터를 수집하는 것보다 반응자를 식별하는 훨씬 더 나은 방법이라는 것을 발견했다. 이것은 담배에 노출에 대한 민감성이 사람들마다 다르고, 비슷한 흡연 이력을 가진 환자들이 종양 DNA에 같은 양의 돌연변이를 가지고 있지 않을 수 있기 때문일 수 있다.

유전자 검사는 의사들과 환자들이 비소세포폐암에 대해 항PD-1 요법을 추구할지 여부에 대해 더 나은 정보에 입각한 선택을 하도록 할 수 있다. 이것은 면역 요법으로 치료할 수 없는 질병을 가진 환자들이 약을 얻고 종종 경미하지만 경우에 따라 심각하거나 심지어 생명을 위협할 수 있는 부작용으로 고통 받는 것을 피할 수 있다는 것을 의미한다.

다양한 범위의 암에 대한 영향

그 연구 결과의 영향은 이 특정한 변형 프로필을 가진 비소세포폐암 환자들을 훨씬 넘어서까지 확장된다. 흡연은 두경부와 방광, 그리고 식도암을 포함하여 폐 이외의 많은 종류의 암을 유발할 수 있다. 이 모든 흡연 관련 암은 유사한 변형 풍경을 가지고 있다. 어떤 암이든 그것이 처음에 신체의 어디에서 발생하는지에 관계없이, 만일 그것이 유전적인 특징을 지니고 있다면, 그것이 그 약에 더 민감할 가능성이 있다고 가정한다.

현재, 연구원들은 왜 일부 사람들은 반응하고 다른 사람들은 반응하지 않는지를 알아내기를 희망하면서, 다양한 암 유형의 PD-1 억제제의 임상 시험을 시작하고 있다. MSK 데이터에 기초하여, 주로 종양이 높은 전환율을 가진 환자들에게서 이러한 약들을 시험할 수 있는 근거가 있을 수 있고, 따라서 더 나은 반응을 할 가능성이 있을 수 있다.

체크포인트 억제제의 작동 방식에 대한 새로운 통찰

2016년 11월, 찬 박사와 그의 동료들은 다른 면역치료제인 이필리무맙(상표명 : 여보이)이 진행성 흑색종 환자 다섯 명 중 한 명에게만 효과가 있는 이유를 설명하는 연구 결과를 보고했다. 그 연구의 결론은 종양이 더 많은 돌연변이를 가질수록, 이필리무맙과 니볼루맙, 그리고 펨브롤리주맙과 같은 체크포인트 억제제로 알려진 약물에 반응할 가능성이 더 높다는 것이다.

특히, 암세포가 새로운 항원(면역계가 "보고" 반응을 일으킬 수 있는 물질)을 발현하도록 하는 돌연변이의 존재는 면역치료 반응과 관련이 있는 것으로 보인다.

새로운 폐암 연구는 이 가설을 지지한다. 전환은 종종 세포의 유전자 코드의 변화를 가져오고, 일부 경우에는 새로운 항원의 생성을 초래할 수 있다. 전환율이 높은 폐암이 체크포인트 억제제에 더 민감할 수 있는 이유에 대한 한 가지 설명은 면역 체계가 감지하기에 더 쉽기 때문일 수 있다.

「면역 요법 반응성의 일부 특징은 다양한 암에 적용될 수 있다.」

주요 면역치료 전문가이자 이 연구의 공동저자인 의사이자 과학자인 제드 월촉은 "흑색종의 돌연변이와 면역치료 반응에 대해 우리가 한 초기 관찰이 다른 암에도 적용될 수 있다는 것을 보는 것은 매우 중요하다. 그리고 이것은 면역체계와 다양한 암 사이의 관계에 공통적인 특징이 있다는 우리의 믿음을 강화한다."고 말한다.

그 연구자들은 이러한 통찰이 다른 암 종류를 가진 더 많은 환자들에게 훨씬 더 나은 결과를 성취하는 것을 가능하게 만들 것이라고 희망한다. 과학자들이 종양의 유전자 구성과 체크포인트 억제제에 대한 그것의 반응성 사이의 관계를 이해하기 시작하는 중이라고 주목한다. 미래의 연구들은 자외선 또는 노화와 같은 흡연 이외의 요인들에 의해 유도된 유전자 변화가 면역 치료에 대한 종양의 반응성을 형성하는데 기여하는지를 밝힐지도 모른다.