줄기세포 이식 후 ‘이식편대숙주병’ 예방개선 3종 약물치료

기증자의 줄기세포를 이용한 이식은 림프종이나 백혈병과 같은 혈액암으로 고통 받는 사람들에게 필수적인 치료법이다. 그러나 동종이식으로 알려진 기증자 이식은 이식편 대 숙주병(GVHD)이라는 심각한 부작용과 잠재적으로 치명적인 부작용의 상당한 위험도 안고 있다.

대규모 임상 실험을 통해 이 위험한 합병증의 위험을 줄이는 더 효과적인 방법이 확인되었다.

국립암연구소가 부분적으로 자금을 지원한 임상시험에서, 동종이식을 받은 약 430명의 사람들이 무작위로 GVHD 예방을 위한 두 가지 치료 중 하나를 받도록 배정되었다. 즉 타크롤리무스와 메토트렉세이트의 표준 2종 약물 요법, 또는 화학요법 약물 사이클로포스파미드가 중심을 잡아주는 보다 최근에 개발된 3종 약물 요법이다. 실험에 참가한 모든 환자들은 밀접하게 일치하는 기증자로부터 이식을 받았다.

이식을 받은 지 1년이 지난 후, 3종 약물 그룹의 53%가 GVHD를 경험하지 않았고 암이 재발하지 않은 것에 비해 2종 약물 그룹의 35%가 재발하지 않았다. 이 연구 결과는 6월 22일 뉴잉글랜드 의학 저널(NEJM)에 보고되었다.

존스 홉킨스 킴멜 종합 암 센터의 하비에르 볼라뇨스 미드 박사는 "그룹 간의 매우 큰 차이를 보인다."고 말했다. 이것은 1980년대 이후 처음으로 표준 2종 약물 치료법보다 확실히 더 우수한 것으로 나타났다.

볼라뇨스 미드 박사는 타크롤리무스와 미코페놀래이트를 포함한 3종 약물 요법으로 치료해도 더 심각한 감염이나 암이 재발할 위험이 더 높아지지 않았다고 계속 말했다.

그는 다른 치료법들이 GVHD에 대해 효과적으로 보호하는 것으로 밝혀졌기 때문에 두 연구 결과 모두 특히 중요하다고 말했다. 그러나 그 보호 효과는 더 위험한 감염이나 암이 재발하는 대가로 이루어졌다.

볼라뇨스 미드 박사는 "만약 GVHD가 발병하지 않았지만 재발한다면, 그 치료법은 성공으로 간주될 수 없다"고 말했다.

잠재적인 심각한 단점이 있는 효과적인 치료법

많은 혈액암 환자들에게, 동종이계 줄기세포 이식은 그들의 질병을 치료할 수 있다.

그러나 이식은 일부 사람들에게 엄청난 대가를 안겨줄 수 있다. 예방 조치를 취하더라도, 동종이계 줄기세포 이식을 받은 사람들의 최대 절반이 GVHD에 걸린다. 이 질환은 기증된 줄기세포(이식편) 중에 남아 있는 면역세포가 환자(숙주)의 건강한 세포를 이물질 또는 위험한 것으로 보고 공격할 때 발생한다.

GVHD 중에는 급성 GVHD가 이식 직후에 발생할 수 있으며, 만성 GVHD는 이식 후 몇 달 후에 발생할 수도 있다.

통증을 동반한 피부 발진과 심한 메스꺼움, 설사는 급성 GVHD의 가장 흔한 증상 중 하나이다. 그리고 이러한 증상들이 더 나빠지면, 치명적일 수 있다.

이와 같은 증상은 만성 GVHD에서도 흔하며, 잦은 구강 통증과 피로 및 허약, 호흡 곤란 등이 있다. 만성적인 GVHD 증상이 대부분 사람들의 삶의 질에 영향을 미치는 경향이 있지만, 때로는 치명적일 수도 있다.

이 새로운 실험에서, 연구팀은 사이클로포스파미드 기반의 3종 약물 요법이 밀접하게 일치하는 이식을 받는 사람들의 GVHD 위험을 상당히 줄일 수 있다는 것을 강하게 시사하는 소규모 임상 실험에서 발견된 결과를 확인하고자 했다.

사이클로포스파미드 기반 치료법은 다양한 장점을 보여준다

이 실험은 혈액 및 골수 임상 시험 네트워크의 후원 하에 미국의 37개 암 센터에서 수행되었다. 참가자의 약 절반은 급성 골수성 백혈병을 앓고 있었고, 나머지는 다른 형태의 백혈병, 림프종 또는 골수 이형성 증후군이라고 불리는 혈액암을 앓고 있었다.

그들의 이식에 앞서, 시험에 참가한 모든 환자들은 강도 감소 조건화 요법을 받았다. 조건화 요법은 기증된 줄기세포가 골수에 보다 쉽게 자리를 잡고 번식을 시작할 수 있게 해준다.

3종 요법의 혜택은 1년 만에 무 GVHD와 무 재발 생존의 개선을 뛰어넘었다. 특히 사이클로포스파미드 기반 치료법을 투여 받은 사람들이 급성 또는 만성 GVHD가 발병했을 때, 덜 심각한 경향이 있었다. 그리고 3종 약물 요법을 받은 사람들은 또한 이식으로 인한 통제 불능의 면역 반응을 억제하기 위한 치료가 덜 필요했다.

그러나 3종 약물 그룹의 사람들에서 혈소판 수치가 표준 치료 그룹보다 정상으로 돌아오는 데 시간이 더 오래 걸렸고(혈소판 수치가 낮으면 내출혈 위험이 증가함), 저 등급 감염률도 높았다.

제한된 추적 관찰 시간(중위수 1년)을 기준으로 하면 두 그룹의 환자가 전체 생존에는 차이가 없었다. 볼라뇨스 미드 박사는 연구팀이 생존과 다른 조치들을 추적하기 위해 참가자들을 계속 추적할 것이라고 말했다.

동종이계 이식을 통한 치료법의 변경

미네소타 의과대학의 이 실험의 수석 연구원인 홀탄 박사는 2019년 소규모 실험의 결과가 보고되었을 때 잘 일치하는 이식을 받는 사람들의 사이클로포스파미드 기반 요법의 결과에 대한 흥분이 시작되었다고 말했다.

지난해 말 미국혈액학회 연례회의에서 발표된 이 대규모 임상시험의 결과와 결합하면 환자 치료에 미치는 영향은 이미 나타나고 있다.

실험 결과를 토대로 전 세계로부터 진료 패턴이 바뀌고 있다는 말을 듣고 있다. 특히 심각한 급성 및 만성 GVHD의 감소를 고려할 때, 이 사이클로포스파미드 기반의 요법은 유전자 줄기 세포 이식의 새로운 치료 표준이 될 수 있다.

이번 실험의 또 다른 핵심은 참가자들의 평균 연령이 66세였다는 것이라고 볼라뇨스-미드 박사는 강조했다. 급성골수성백혈병(AML)의 대부분의 진단은 65세 이상의 사람들에게 있다. 그리고 약 10년 전에는 대부분의 종양학자들이 그 나이의 환자들에게 줄기세포 이식을 제공하지 않았다고 그는 지적했다.

그러나 강도 감소 조건화 요법의 출현과 이식의 합병증과 부작용의 관리의 개선으로 양상이 바뀌었다.

이제 동종이계 줄기세포 이식이 '노인' 환자들에게 할 수 있는 것이라는 것이 분명해졌다. 존스홉킨스 대학에서는 이식을 받을 수 있는 사람에 대해 나이 제한이 없다고 말했다

반더빌트 대학에서는 아직 이 실험과 같은 환자들에게 사이클로포스파미드 기반의 요법을 사용하는 방향으로 전환된 적이 없다고 말했다. 하지만 그것이 곧 바뀔 것이라고 기대하고 있다.

하지만, 그것이 모든 환자들이 3종 약물을 복용할 것이라는 것을 의미하지는 않는다. 사이클로포스파미드는 심장에 영향을 미칠 수 있으므로 타크롤리무스-메토트렉세이트 듀오는 심장 질환이 있는 사람들, 특히 나이가 많은 사람들에게 선호될 수 있다.

반더빌트 대학은 3종 약물 요법을 사용하는 방향으로 나아가고 있으며 "상대적으로 원활해야 한다"고 계속했다. 그것은 이미 잘 일치하는 이식보다 GVHD 위험이 더 높은 동종이계 이식을 받는 사람들에게 일반적으로 사용되고 있기 때문이다.

사이클로포스파미드 기반의 치료법은 동종이계 이식 이전에 더 집중적인 조건화 요법을 거친 어린이와 성인, 그리고 불일치 관련 기증자 이식이라고 불리는 것을 받는 사람들에게도 효과가 있는 것으로 입증되었다.

GVHD를 예방하기 위한 다른 옵션들이 이용 가능해지고 있다. 한 가지 약물인 아바타셉트(상표명 : 오렌시아)가 2021년 12월 식품의약국에 의해 동종이계 이식을 받는 사람들의 급성 GVHD로부터 보호하기 위해 승인되었다고 말했다.

이식 분야에 종사하는 사람들에게 어떻게 하면 가장 좋은 아바타셉트를 이용할 수 있는지는 여전히 도전 과제이며, 사이클로포스파미드 기반의 요법은 "상대적으로 낮은 비용과 만성 GVHD를 예방하는 효과"를 포함한 장점이 있다.

※ GVHD 예방을 한 단계 끌어올리기

금년 6월 28일 ‘Science Translational Medicine’에 의하면, DLL4라는 면역세포의 단백질을 차단하는 약은 예방에 도움을 줄 수 있다. DLL4는 Notch라고 불리는 단백질을 활성화시키고, 이것은 다시 장내 GVHD와 직접적으로 연결된 면역 세포의 통신 경로를 제어한다.

연구 책임자인 펜실베니아 대학의 이반 메일라드 박사는 "이식 직전에 주어진 Notch 신호 전달 경로를 차단하는 [항DLL4] 항체를 단 한 번만 복용해도 신체의 나머지 면역 기능을 손상시키지 않고 위장 GVHD를 예방할 수 있다는 것을 발견했다"고 말했다.

이 연구는 인간이 아닌 영장류를 대상으로 수행되었으며, 이 치료법이 가능성이 있다는 것을 보여준 쥐의 초기 연구에 따라 수행되었다. 그 연구팀은 줄기세포 이식을 받고 있는 사람들을 대상으로 그 실험약물을 실험하기 위한 임상실험을 개발하고 있다.