지방간 질환은 암이 간에서 번성하도록 도와준다

대장암은 간으로 전이되는 경우가 많은데 일단 전이되면 치료가 엄청나게 어려워진다. 암은 환자들이 지방간 질환을 앓고 있을 때 간에 캠프를 차릴 가능성이 훨씬 더 높지만, 과학자들은 그 이유를 알지 못했다. 하지만 새로운 연구에서 지방간 질환이 전이성 대장암이 간에서 번성할 수 있는 완벽한 환경을 만드는 것으로 보인다는 것을 확인했다.

지방간 질환은 과도한 지방이 간에 쌓이면서 발생한다. 미국 성인의 약 25%가 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD)이라는 가장 흔한 유형의 지방간 질환을 앓고 있으며, 그 수는 증가하고 있다. 비 알코올성 지방간 질환은 대장암 전이와 관련이 있을 뿐만 아니라 간암을 포함한 여러 암의 위험 증가와도 관련이 있다.

주로 쥐를 모델로 실시된 국립암연구소의 지원을 받은 한 연구는 지방간이 지방으로 코팅된 '메시지 버블'을 대장암 세포로 보낸다는 것을 발견했다. 세포외 소포(EV)라고 불리는 '메시지 버블'은 간에서 대장암이 자라도록 유도하고 면역세포가 간에서 전이성 종양을 공격하는 것을 막았다.

이 연구 결과는 5월 9일 ‘Cell Metabolism’에 발표되었다.

"이번 연구가 보여주는 것은 비 알코올성 지방간 질환이 전이성 암, 특히 간으로 전이되는 대장암의 공격성에 영향을 미칠 수 있다는 것"이라고 국립암연구소 세포생물학부의 조안나 왓슨 박사가 말했다.

이번 연구를 이끈 에키히로 세키 박사는 이번 연구결과는 대장암과 지방간 질환을 앓는 사람들이 대장암과 건강한 간을 가진 사람들과는 다른 치료법이 필요할 가능성도 높인다고 말했다.

지방간에서 보이는 세포 외 소포(물집)

우리 몸의 세포들은 주머니에서 전화기를 꺼내어 의사소통이 필요할 때 서로 문자를 보내듯이 할 수는 없다. 그러나 세포는 혈액을 통해 신체의 다른 부분에 있는 세포에 메시지를 전달하기 위해 이동할 수 있는 EV(세포 외 소포)를 보낼 수 있다. 메시지는 전형적으로 소포 안에 자리잡고 있는 단백질이나 RNA에 의해 암호화된다.

수많은 연구들은 암세포가 종종 길을 가는 수단으로 다른 세포들과 달콤한 대화를 나누기 위해 EV에 의존한다는 것을 보여주었다. 무엇보다도 종양에서 유래한 EV는 간과 같은 먼 장기에게 ‘암의 도착에 대비하라’고 말하는 것으로 밝혀졌다.

그러나 의료계는 간 자체에서 생산되는 EV와 그것이 확산되면서 암과 상호작용을 하는지에 대해서는 거의 관심을 기울이지 않았다. 이 연구팀은 지방간 질환에서 발생한 EV가 대장암이 간으로 전이되는 데 도움이 되는지 궁금해 했다.

먼저, 연구팀은 지방간을 가진 쥐를 연구했다. 쥐의 비장에 주입된 대장암 세포는 지방간 쥐의 간에서 그렇지 않은 쥐보다 더 많은 종양이 형성되고 확산된다는 것을 발견했다.

지방간 쥐들은 지방간이 없는 쥐들보다 혈액에 EV가 더 많았다는 것을 연구원들이 발견했다. 마찬가지로 비 알코올성 지방간 질환의 사람들은 비 알코올성 지방간 질환이 없는 사람들보다 혈중 EV 수치가 더 높았다.

지방간 쥐와 비 알코올성 지방간 질환의 사람들의 EV는 대장암 세포가 자라고 퍼지도록 지시하는 것처럼 보였다. 예를 들어, 연구원들이 EV를 실험실 접시에 있는 대장암 세포와 섞었을 때, 암 세포는 공격적으로 성장했다.

그러나 간에서 EV를 만드는 능력이 부족하도록 유전적으로 조작된 쥐에서 대장암 세포는 EV를 만들 수 있는 간을 가진 쥐보다 훨씬 적은 전이성 간 종양을 형성했다.

왓슨 박사는 "이 발견은 암세포가 생산한 세포 외 소포보다 간에서 생산한 세포 외 소포에 초점을 맞추어 전이성 암의 성장을 지원하기 위해 준비된 먼 장기의 한 영역"을 만들기 때문에 새롭다고 말했다.

암세포와 면역세포에 대한 메시지

연구팀의 다음 질문은 “지방간에서 나오는 EV가 전달하는 메시지는 무엇인가?”였다.

그들이 발견한 메시지는 세포에서 특정 단백질의 생산을 제한하거나 중단시키는 작은 RNA 조각인 마이크로 RNA의 형태로 도착했다. 그들은 궁극적으로 간에서 세포가 성장하고 종양을 형성하는 것을 돕는 대장암 세포에서 일련의 작용을 개시한 세 개의 마이크로 RNA를 확인했다. 대장암 세포에서 이 ‘EV의 폭포’를 차단하면 지방간 쥐의 종양 성장이 느려졌다.

그러나 YAP이라는 단백질에 의해 제어되는 이 ‘EV 폭포’가 그렇게 하는 것처럼 보이는 것은 아니다. 그것은 대장암 세포가 간의 면역 세포를 변화시키도록 자극했다고 연구원들은 보고했다. 좀 더 구체적으로 말하면, 암세포는 근처의 면역세포가 간의 전이 종양을 공격하지 않도록 확인시켰다.

예를 들어 지방간 쥐의 경우 대장암 세포가 대식세포라는 면역세포를 간으로 이동시키는 단백질을 분비했다. 이 대식세포들은 차례로 암세포가 성장을 하고 암을 죽이는 T세포들이 물러나게 하는 신호를 보냈다.

비 알코올성 지방간 질환과 암

다음 질문은 아래와 같다. 즉 대장암 환자들의 간에서 나온 EV와 비 알코올성 지방간 질환이 같은 일을 하고 있나? 그 답을 얻기 위해, 연구원들은 비 알코올성 지방간 질환이 있는 16명과 없는 18명의 사람들을 대상으로 간으로 전이된 대장암 종양을 조사했다.

비 알코올성 지방간 질환의 사람들의 경우, 전이성 간 종양에서 YAP 신호 전달의 EV 폭포가 켜졌다. 또한 비 알코올성 지방간 질환 사람들의 전이성 간 종양에는 암에 친화적인 대식세포와 T세포가 더 많았다.

비 알코올성 지방간 질환은 일반적으로 어떠한 증상도 일으키지 않기 때문에, 다른 질환에 대한 검사의 결과로 우연히 진단되는 경향이 있다.

의사들은 간경변과 같은 심각한 형태의 지방간 질환에 주의를 기울이는 경향이 있으며 가장 가벼운 형태인 단순한 지방증(지방병성)에는 주의를 덜 기울인다고 세케 박사는 말했다.

그는 "그러나 임상의들에게 암과 암 전이의 위험을 증가시킬 수 있는 단순한 지방증을 무시하지 말라"고 강조했다.

그뿐만 아니라 지방간 질환이 특정 암 치료법에 영향을 미칠 수도 있다는 것을 보여준다. 관찰한 면역세포의 변화를 고려할 때, 지방간 질환이 있는 사람들에게 면역요법이 잘 작동하지 않을 수도 있다고 굳게 예상하고 있다고 그는 설명했다.

좋은 소식은 지방간 질환이 살을 빼고, 저지방 식단으로 전환하고, 운동을 함으로써 개선될 수 있다는 것이다. 그리고 연구원들은 비 알코올성 지방간 질환에 대한 잠재적인 약물 치료법을 검사하고 있다는 것이다.

이 연구는 또한 암 연구에 대한 변화의 필요성을 지적하고 있다고 왓슨 박사는 말한다.

과학자들은 "암 자체 내에서 일어나는 엄청난 변화"와 암 바로 주변의 미세 환경에서 일어나는 큰 변화 대해 알고 있다고 그녀는 지적했다. 그러나 과학자들은 또한 전신의 "거시적 환경"과 여러 기관과 시스템이 종양과 어떻게 연결되어 있는지에 대해서도 생각할 필요가 있다고 그녀는 강조했다.