IDH 유전자 돌연변이의 저등급 신경교종에 새로운 치료 옵션

뇌종양은 가장 치명적이고 치료하기 어려운 암 중 하나다. 그러나 이제 새로운 실험 약물이 특정 유전자 돌연변이를 가진 저등급 확산 신경교종의 성장을 늦추는 것으로 나타났다.

약물의 잠재력을 입증하는 임상 실험 결과가 6월 4일 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(MSK)의 신경학과 교수인 잉고 멜링호프 박사에 의해 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 발표되었다.

이것은 20년 만에 저등급 확산 신경교종에 대한 첫 번째 새로운 치료 선택지로 등장했다. 그리고 이 질병을 위해 특별히 개발된 첫 번째 분자 표적 치료법이다. 이 잠재적인 치료법은 많은 사람들에게 큰 혜택이 될 수 있다. 우리가 이 종양을 저등급이라고 부르지만, 이 종양들은 저등급 문제와는 거리가 멀다. 이것은 불치병이다.

보라시데닙이라는 약은 저등급 신경교종의 80%에 존재하는 IDH 유전자의 돌연변이를 표적으로 겨냥한다. IDH 돌연변이 신경교종은 성인의 확산 신경교종의 약 20%를 차지하며, 가장 흔한 악성 원발 뇌종양이다.

신경교종을 치료하는 유망한 3상 임상시험

IDH 돌연변이를 포함하는 저등급(2등급) 신경교종 환자들을 대상으로 한 임상 3상에서 보라시데닙은 위약(플라시보)과 비교하여 암이 진행되기 전의 시간을 두 배 이상 증가시키면서 종양 성장을 현저하게 지연시켰다.

종양이 성장을 다시 시작했을 때도, 새로운 치료가 필요할 때까지 시간을 지연시키면서, 종양은 더 천천히 성장했다. 그 결과는 너무 인상적이어서 그 연구는 초기에 내용을 공개하여 위약을 복용한 사람들이 보라시데닙으로 전환할 수 있는 기회를 가졌다.

보라시데닙은 혈액-뇌 장벽을 넘어 IDH1과 IDH2 효소를 차단한다

IDH1과 IDH2라는 두 개의 특정 유전자의 돌연변이는 종양 세포가 비정상적으로 많은 양의 효소를 생산하게 하여 암 성장을 촉진한다. ‘서비에 제약’이 만들어 1일 1회 알약으로 복용하는 보라시데닙은 IDH1과 IDH2 돌연변이 효소를 모두 차단한다.

이 약은 화학적 설계로 혈관과 세포가 촘촘히 배치된 조직의 네트워크인 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있기 때문에 효과가 있다. 이 꽉 막힌 봉인을 통과해 이동할 수 있는 약을 개발하는 것은 뇌종양을 치료하는 데 있어 주요한 도전 과제임이 입증되었다.

멜링호프 박사는 "혈액 뇌 장벽을 뚫고 특정 암 효소를 차단하는 치료법을 갖는 것은 뇌종양 치료에 있어 중요한 잠재적 진보를 의미한다. 우리는 처음부터 이 노력에 주도적인 역할을 할 수 있어 매우 운이 좋았다"고 말한다.

새로운 신경교종 치료법이 그렇게 중요한 이유

성인의 저등급 확산 신경교종은 초기에는 천천히 성장하는 경향이 있지만, 그래도 좋지 않은 결과 즉 나쁜 예후와 관련이 있다. 이 질병의 증상에는 사고능력 저하와 시야 흐림, 마비 및 쇠약, 조기 사망 등이 포함된다.

게다가, 그것들은 보통 젊은 성인들에게 발생하는데, 그들은 수술 후에 방사선이나 화학 요법과 같은 공격적인 치료를 받을 것인지에 대한 어려운 선택에 직면하거나 종양이 자라고 있는지를 보기 위해 보고 기다리는 불안한 시기를 겪는다. 보라시데닙은 인지능력이나 운동능력에 손상을 줄 위험이 없는 보다 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있다.

젊은 환자의 저등급 신경교종의 성장을 늦추는 보라시데닙

2018년 말, 앨리샤 칼로게로풀로스(당시 27세)는 성인 생활의 시작을 즐기고 있었다. 그녀는 막 결혼해서 첫 집을 짓고 펜실베이니아 주 리하이 소재 병원에서 마취 간호사가 되기 위한 훈련을 마쳤다. 16시간의 교대 근무 후 쉬려고 애쓰던 그녀는 그녀의 강아지 포르쉐가 부엌에서 혼란을 일으키는 소리를 들었다. 소파에서 뛰어내린 앨리샤는 개 침대에 걸려 넘어졌고 머리를 바닥에 부딪쳤다. 뇌진탕을 우려한 그녀는 남편 알렉스에게 CT 촬영을 위해 응급실로 데려가 달라고 부탁했다.

의사들은 그녀에게 부상은 없었다고 말했지만, 그들은 매우 문제가 되는 작은 덩어리를 발견했다. 후속 MRI를 통해 앨리샤가 뇌종양이라는 것을 확인했다.

앨리샤는 2019년 1월에 매일 마취를 했던 수술실에서 종양을 제거하는 수술을 받았다. 정상적인 기능을 발휘하는 그녀의 능력에 손상을 주지 않고는 닿을 수 없는 작은 부분을 제외하고는 대부분의 종양이 제거되었다.

"나는 뇌종양이 있는 사람들에 대해 들어본 유일한 이야기는 결과가 좋지 않았기 때문에 매우 두려웠다. 나는 인생의 모든 중요한 이정표에 도달한 지 불과 몇 달 만에 이렇게 우리의 모든 계획을 망치리라고는 상상도 못했다"고 앨리샤가 말했다.

병원의 의사들은 그녀에게 종양이 다시 자라날 것이 거의 확실하다고 말했고 수술 후 화학요법과 방사선 치료를 권고했다. 하지만 앨리샤는 이러한 치료가 출산능력을 포함한 그녀의 남은 인생에 어떻게 영향을 미칠 수 있을지 걱정했다.

그녀는 간호사 마취사로서의 새로운 경력에서 계속 일하고 싶었고 제 모든 능력이 필요했다. 또한 가능한 한 평범함을 느끼고, 여행하고, 친구들과 어울리고, 운동하고, 다른 모든 사람들이 하고 있는 것들을 하고 싶었다.

앨리샤의 남편은 그녀가 다른 의사들에게 의견을 구하도록 강요했다. 그녀는 여러 명의 전문의들을 만났는데, 그들 모두는 그녀의 나이와 종양이 저등급이기 때문에 화학요법과 방사선 치료를 미루라고 말했다. 하지만 2019년 말부터 종양이 자라기 시작했다.

보스턴의 한 의사는 그녀에게 사람이 뇌에 받을 수 있는 평생 최대 양의 방사선이 있으며 종양이 더 공격적이 되기 시작했을 때를 위해 그것을 보존해야 한다고 말했다. 그는 대안으로 그녀가 MSK의 보라시데닙 임상시험을 고려할 것을 제안했다. INDIGO라고 불리는 다 센터 시험은 IDH1 또는 IDH2 유전자에 돌연변이가 있는 2등급 신경교종 환자들에게 개방되었고 그들의 유일한 사전 치료는 수술이었다.

앨리샤는 MSK에 왔고 즉시 희망을 느꼈다. 멜링호프 박사와 연구 간호사들은 보라시데닙에 대해 흥분하고 낙관적이었다. 그들은 제가 단순한 시험이 아니라 팀에 합류하는 것처럼 느끼게 해주었다. 그녀는 임상시험에 등록하기로 결정하고 2020년 4월에 치료를 시작했다.

인상적인 임상 시험 결과

임상 시험에서는 중위수 40세인 10개국 331명의 환자를 무작위로 두 그룹으로 나누었다. 한 그룹의 사람들은 4주 동안 하루에 한 번씩 보라시데닙을 받았다. 다른 그룹의 사람들은 같은 기간 동안 플라시보를 투여 받았다.

결과는 극적이었다. IDH 돌연변이를 가진 2등급 신경교종 환자의 경우, 보라시데닙은 종양 진행 또는 사망 위험을 61% 감소시킬 수 있었고 플라시보와 비교했을 때 더 많은 부작용 치료의 필요성을 크게 지연시켰다.

보라시데닙 그룹의 사람들은 무진행 생존이 27.7개월이었는데, 이는 플라시보 그룹의 11.1개월보다 두 배 이상 길었다. 다음 치료가 필요할 때까지의 중위수 시간도 보라시데닙 그룹이 훨씬 더 길었다.

멜링호프 박사는 보통 한 가지 약물이 무 진행 생존에 그렇게 큰 차이를 만드는 그렇게 놀라운 결과를 보지 못한다고 말했다.

보라시데닙으로 인한 심각한 부작용을 가진 환자는 10% 미만이었다. 가장 흔한 것은 간 효소 상승이었지만 이것은 시간이 지나면 정상으로 되돌아갔다.

앨리샤의 경우, 불행히도 종양이 계속 자라났다. 그녀가 실험을 시작한 지 20개월 후인 2021년 12월까지 종양은 20% 더 커졌다. 그 시점에서, 앨리샤는 그녀가 어떤 시험에 참여하고 있는지 알아내기 위해 내용의 공개하는 것이 허용되었다. 그녀는 플라시보를 복용하고 있다는 것을 알고 나서 보라시데닙으로 바꾸었다.

그녀는 실험 참가자들의 페이스북 그룹에 속해 있었기 때문에 내용 공개를 간절히 바랬고, 그 약이 그들 중 많은 사람들에게 효과가 있는 것 같았다. 나는 더 강력한 치료법으로 넘어가기 전에 진짜 약에 기회를 주고 싶었다.

그녀가 2021년 12월에 보라시데닙을 복용하기 시작한 후, 종양은 성장을 멈췄다. 그리고 지난 1년 반 동안 꾸준히 유지되었고, 아무런 증상이 나타나지 않았다.

MSK의 강력한 뇌종양 프로그램

멜링호프 박사는 보라시데닙을 대규모 3상 연구로 옮기기 전 중요한 단계는 종양이 제거되기 전에 환자에게 약물을 투여하는 1상 연구였다고 설명한다. 제거된 조직을 검사한 결과 약물이 혈액 뇌 장벽을 넘어 종양 세포에서 중요한 대사물의 생성을 거의 완전히 차단하는 것으로 확인되었다. (대사물은 돌연변이 IDH 효소에 의해 생성된 물질이었다.) 또한 활성 돌연변이 IDH 효소와 관련된 분자 변화를 역전시키는 것으로 나타났다.

‘INGDIGO 시험’은 국제적으로 큰 시험이었지만 MSK는 자신의 실험실에서의 전 임상 시험을 시작으로 이 약을 실험하는 데 주도적인 역할을 했다. MSK는 뇌종양 연구에 많은 투자를 해왔고, MSK의 지역 현장뿐만 아니라 뉴욕시 대도시 지역 전체의 환자들에게 이러한 실험 기회를 제공할 수 있는 뛰어난 신경종양학자들을 많이 보유하고 있다

충만한 삶을 살기

오늘날, 앨리샤는 12시간 교대 근무를 하고, 남편 알렉스와 함께 여행을 하고, 집에서 포르쉐와 그들의 다른 두 마리의 개인 테슬라와 아테나와 어울리는 매우 활동적인 삶을 살고 있다.

앨리샤는 처음에 뇌종양에 걸렸다는 것을 알게 되어 매우 두려웠다. 왜냐하면 이것이 자신이 죽는 것을 의미한다고 생각했기 때문이다. 지난 4년 반 동안, 그녀는 그것을 인생 이야기의 일부로 받아들이는 것을 배웠다. 의학과 기술의 미래에 대한 믿음이 있기에 더 이상 두려워 하지 않는다.

앨리샤는 특히 남편의 강력한 지지에 감사하고 있으며, 포르쉐를 향한 그의 짓궂은 행동이 무심코 4년 전에 앓았던 종양을 발견하게 만들었다. "나는 그 개를 나의 작은 천사라고 불러요. 하지만 포르세는 여전히 잘못된 행동을 한다"고 앨리샤는 말한다.