항체 약물 결합체가 고형암의 치료옵션을 확대한다

항체 약물 결합체(Antibody drug conjugates)는 수년 동안 존재해 왔지만, 최근의 몇 가지 발전으로 암 치료제의 효력을 개선하는 데 도움이 되고 있고, 암의 도전을 극복하고 궁극적으로 더 많은 환자들에게 혜택을 확장하는 데 도움이 되고 있다.

항체 약물 결합제는 약물 개발의 흥미로운 분야라고 엠디 앤더슨 암센터의 암 치료제 연구소의 석좌인 펀다 미릭 번스탐 박사는 말한다.

항체 약물 결합체는 강력한 펀치로 표적 암세포를 겨냥한다

전통적인 강력한 암 치료제는 일반적으로 암세포와 정상적인 암세포를 구별할 수 없다. 항체 약물 결합체는 암세포를 표적으로 삼고 암세포에 전달하기 위해 특별히 선택된 단일 클론 항체에 약물을 연결함으로써 이러한 문제를 극복한다.

독성이 강한 화학 요법과 같은 암 치료제를 암 세포 표면에 존재하는 단백질을 표적으로 하는 항체에 결합함으로써 이 아이디어는 훨씬 더 높은 농도의 화학요법을 암세포에 전달하여 더 큰 치료 효과를 갖게 된다는 것이다. 약물이 암세포로 직접 전달되기 때문에 환자가 겪을 수 있는 부작용을 줄여준다.

항체 약물 결합체는 정맥주사로 투여되며, 치료 빈도는 특정 약물에 따라 달라진다. 전이성 질환을 치료하기 위해 많은 항체 약물 결합체가 사용되거나 탐구되고 있으며, 환자들은 치료의 혜택을 받는 한 계속해서 주입을 받을 것이다. 그러나 초기 단계의 암 환자를 치료하기 위해서도 항체 약물의 결합체가 연구되고 있다.

HER2는 여러 종류의 암에 걸쳐 항체 약물 결합체의 표적 역할을 한다

고형암 치료에 사용된 최초의 항체 약물 결합체는 T-DM1로 HER2 단백질 표적 단일 항체 트라스투주맙과 DM1이라는 화학요법 약물의 조합이다.

T-DM1은 HER2 과잉 발현의 전이성 유방암을 치료용으로 승인되었으며, 이는 암세포 표면에 HER2 단백질의 수치가 높다는 것을 의미한다. 또한 HER2가 증폭된 유방암 치료용으로도 승인되었는데, 이는 HER2 유전자의 복제 수가 정상보다 많다는 것을 의미한다.

종양 세포의 HER2 발현 수준은 면역조직화학(IHC) 테스트에 의해 결정된다. HER2 양성 암은 증폭이 있는 IHC 2+ 또는 IHC 3+로 정의되며, IHC의 수가 많을수록 HER2 단백질의 수준이 높다는 것을 나타낸다.

유방암 외에도, HER2는 위암과 폐암, 부인과 암, 방광암을 포함한 몇몇 다른 유형의 암에서도 발견될 수 있지만, HER2 발현의 수준은 종양 유형에 따라 다르다.

여러 임상시험은 항체 약물 결합체의 이점을 확대하는 것을 목표로 한다

HER2를 표적으로 삼는 항체 약물 결합체의 그 다음의 진화는 트라스투주맙 데룩스테칸의 도입과 함께 빠르게 이루어졌다. T-DM1과 마찬가지로 HER2 수치가 높은 종양에서 강한 효능을 보인다. 그러나 T-DM1과는 달리 HER2 수치가 낮은 유방암에도 효과가 있는 것으로 나타났다.

트라스투주맙 데룩스테칸은 항체 약물 결합 기술의 급속한 진화를 대표하며, 이는 더 효과적일 수 있다. 그것은 더 많은 환자들이 잠재적으로 이러한 치료로부터 혜택을 받을 수 있는 문을 열어주었다.

트라스투주맙 데룩스테칸은 현재 식품의약국(FDA)으로부터 HER2 양성 유방암과 HER2 수치가 낮은 유방암(HER2 2+ 또는 증폭이 없는 HER1+ 종양), HER2 양성 위암, HER2 돌연변이 폐암 환자 치료를 승인받았다. 그러나 치료가 더 어려운 HER2 발현 암 환자들은 표적 치료의 선택지가 없다. 

미릭-번스탐 박사는 항체 약물 결합체를 연구하는 여러 임상 실험을 주도하고 있다. 한 연구는 임상시험으로, IHC 2+ 또는 HER2 발현 수준이 3+인 고형 암 환자의 트라스투주맙 데룩스테칸을 조사하는 다중 시설 바스켓 임상시험(암의 종류와는 관계없이 분자 바이오마커의 존재 여부에 따라 환자들에게 표적 치료를 실시하는 임상 시험)이다.

새로운 표적은 환자를 위한 새로운 항체 약물 결합체 옵션으로 이어질 수 있다

항체 약물 결합체 개발의 폭발적인 증가는 약물의 성분을 연결하는 데 사용되는 기술의 발전뿐만 아니라 페이로드 의약품의 효능에 대한 개선에 기인할 수 있다.

항체 약물 결합체가 진화함에 따라 더 많은 표적이 확인되었다. 이제 동일한 환자 인구를 치료하기 위한 다양한 전략뿐만 아니라 여러 표적이 진보하는 것을 볼 수 있다.

예를 들어, TROP2 단백질은 삼중 음성 유방암과 호르몬 수용체 양성 유방암, 방광암을 포함한 여러 상피 종양 유형에서 과 발현된다. 사키투주맙 고비테칸은 이러한 TROP2 양성 암 환자를 치료용으로 승인되었으며, 다토포타맙 데룩스테칸과 같은 다른 약물들은 동일한 TROP2 양성 암을 치료용으로 시험 중이다.

또한 엔포투맙 베도틴은 넥틴 단백질을 과 발현시키는 종양을 표적으로 삼아 연구되고 있다. 비록 넥틴이 다른 종양 유형에서 과 발현되지만, 지금까지 이 약은 넥틴 양성 방광암 환자를 치료용으로 승인되었다.

환자들이 더 많이 이해하면 보다 나은 선택으로 이어질 것

향후 몇 년 동안, 몇 가지 항체 약물 결합체가 더 출현할 것으로 예상한다. 환자들은 다양한 항체 약물 결합체 옵션을 볼 수 있을 것이 다.

동일한 환자 집단에서 동일한 단백질을 표적으로 하는 항체 약물 결합체가 더 많이 개발됨에 따라 새로운 의문이 제기될 것이다. 환자의 선택지를 개선하기 위해서는 다음과 같은 더 많은 연구가 필요하다고 말한다.

• 단백질의 발현 수준이 약의 효능에 미치는 영향을 이해하기 위해

• 다른 항체 약물과 다른 화학 요법을 사용한 이전 치료가 효능 및 염기서열결정에 영향을 미치는지 여부와 방법을 평가하기 위해

• 다양한 성분 용량 옵션에 대한 환자 반응을 더 잘 예측할 수 있도록

• 잠재적 부작용을 예상하기 위해

비록 부작용은 항체 약물 결합체마다 다르지만, 골수와 폐 염증 및 신경병증과 관련된 부작용의 위험이 여전히 있다고 경고한다. 마지막으로, 이론적 결합체를 탐구하는 더 많은 연구가 있을 것이라고 예측한다.

짧은 시간 내에 이 분야에서 많은 발전이 이루어짐에 따라, 항체 약물 결합체가 치료하기 어려운 고형 암 환자들을 위한 선택지를 변화시키는 것으로 보고 있다.

“우리는 치료하기 어려운 종양의 환자들에게 많은 항체 약물 결합체가 이점을 보여주는 것을 보아왔고, 내 생각에, 그것들은 암 치료학의 다음 기둥”이라고 미릭 번스탐 박사는 말한다.