췌장암이 찾는 대체 에너지로 치료법 찾는다

새로운 연구가 가장 악명 높은 암의 행동에 대한 몇 가지 중요한 정보를 밝혀냈다. 췌장암은 주요 공급원인 당 분자 포도당이 부족할 때 살아남기 위해 다른 에너지원으로 쉽게 전환할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

췌장의 종양은 일반적으로 종종 미세 환경이라고 부르는 주위에 빽빽한 둥지 모양의 구조를 형성하며, 손상되지 않은 혈관이 부족한 경우가 많다. 이러한 종양을 둘러싼 구조는 정상 세포와 암 세포의 필수적인 연료 공급원인 포도당의 공급을 감소시키는 조건을 만든다.

미국과 유럽의 국제적 규모의 연구팀은 췌장암 세포가 이러한 포도당 부족을 극복하기 위한 강력한 전략을 가지고 있는 것으로 보인다는 것을 보여주었다. 췌장암은 유리딘이라고 불리는 분자인 대체 연료원을 이용한다.

실험실 접시에서 배양된 인간 췌장암 세포를 포함한 실험에서, 그들은 포도당이 부족할 때, 유리딘이 세포의 주요 에너지원이 된다는 것을 보여주었다. 그리고 5월 17일 ‘네이처’지에 발표된 연구 결과에 따르면, 유리딘을 사용할 수 없는 췌장암 세포를 쥐에게 이식했을 때, 작은 종양만이 형성될 수 있었다.

‘Nature Metabolism’에 같은 날 발표된 관련 연구는 이 발견에 대한 강력한 확증을 제공했다. 그 연구에서, 연구원들은 다른 종류의 암세포들도 포도당에 대한 접근이 부족할 때 에너지를 위해 유리딘으로 전환할 수 있다고 보고했다.

‘네이처’ 연구의 수석 연구원 중 한 명인 미시간 대학 의과대학의 코스타스 리시오티스 박사는 췌장암에 대한 새로운 치료법을 개발하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 인정했다.

치료법으로서, 암세포가 에너지를 얻고 사용하는 법이나 혹은 암세포의 신진대사를 차단하는 것은 의료계에는 커다란 도전이었다. 그러나 암세포가 종종 산소와 영양소가 부족한 환경에서 어떻게 신진대사에 적응하는지에 대한 더 나은 이해는 암세포를 공격할 수 있는 다른 길을 열어줄 수 있다고 연구의 리더인 리씨오티스 박사는 말했다.

암세포를 위한 대체 에너지원을 찾아내기

췌장암은 암으로 인한 주요 사망 원인 중 하나다. 췌장암의 냉혹한 미세 환경은 종양을 죽이기 위해 고안된 약물의 진입을 방해할 뿐만 아니라, 많은 연구들이 종양 내부와 주변의 다른 거주자들이 종양이 번성하도록 돕는 생태계를 만든다는 것을 보여주었다.

하지만 이 미세 환경은 종양에 대한 단점도 가지고 있다. 종양으로 흘러들어가는 산소의 양을 줄여준다. 특히 췌장 종양은 무혈관성이다. 그리고 그들은 종종 혈관이 부족할 뿐만 아니라, 형성된 혈관도 종종 누출되고 망가진다.

NCI 암 생물학부의 콘스탄틴 살니코우 박사에 따르면, 이 비정상적인 혈관 구조는 종양이 이용할 수 있는 영양분을 제한하고 '포도당 기아'를 일으킬 수 있다. 

다른 연구들은 췌장 종양이 포도당이 아닌 다른 공급원으로부터 에너지를 얻을 수 있다는 것을 보여주었다. 하지만 연구팀은 더 깊이 들어가 췌장 종양 세포가 그들의 에너지 요구를 지원하기 위해 섭취하는 특정 영양소를 확인하기를 원했다.

유리딘은 암세포를 위한 평범한 연료가 아니다

연구팀은 혈액과 다른 조직의 영양소를 분석하기 위해 특별히 고안된 최신의 시험 플랫폼을 사용하는 것으로 시작했다. 이 도구를 사용하여, 연구팀은 포도당이 이용 가능하지 않을 때 약 20개의 다른 인간 췌장암 세포 주(실험실 접시에 살아있는 췌장암 세포)에 의해 175가지 이상의 영양소가 얼마나 쉽게 흡수되는지 분석했다.

이 분석은 암세포가 연료로 사용될 것으로 예상되는 많은 '일반적인 용의자들'에 눈을 돌렸지만 유리딘이 눈에 띄었다.

우선, 유리딘은 RNA의 구조적인 구성 요소이기 때문에 포도당과 같은 탄수화물을 포함하여 세포가 의존하는 일반적인 에너지원과는 다르다. 또한 연구진이 실험한 모든 췌장암 세포 주도 유리딘을 쉽게 사용하였다.

게다가, 그들은 UPP1이라는 유전자의 높은 활성과 췌장암 세포의 유리딘 사용 사이에 강한 연관성을 발견했다. 특히 췌장암 세포가 유리딘을 사용한다는 발견은 퍼즐의 중요한 조각이라고 리시오티스 박사는 설명했다.

오토바이의 사이드카처럼 리보스라고 불리는 당 분자가 유리딘에 붙어 있다. 리보스는 또한 세포의 주요 에너지 운반체인 ATP의 구성 요소다. UPP1이 활성화될 때 생성되는 단백질인 UPP1은 세포에서 유리딘과 상호작용하여 리보스를 방출하며, 이는 세포가 에너지 요구를 충족시키기 위해 사용할 수 있다.

췌장암 환자들의 종양 샘플을 분석한 결과 높은 수치의 UPP1과 짧은 생존 사이의 연관성이 밝혀졌다. 그리고 암세포 주와 관련된 다른 실험들은 UPP1이 유리딘으로부터 리보스를 제거하고 있다는 것을 강하게 시사했다.

췌장 종양이 있는 쥐를 대상으로 한 분석을 통해 연구원들이 세포 주 실험에서 본 것을 확인했다. 그리고 그들이 기능적인 UPP1 유전자가 없는 췌장암 세포를 쥐에게 주입했을 때, 즉 세포가 UPP1 단백질을 생산할 수 없다는 것을 의미하는데, 결과적인 종양은 유전자의 온전한 형태를 가진 세포에서 형성된 종양보다 훨씬 작고 더 느렸다.

UPP1이 없는 것이 종양 성장에 얼마나 강력한 영향을 미치는지에 상당히 놀랐다고 리시오티스 박사가 말했다.

암세포는 유리딘을 어디서 얻을까? RNA에서 얻는다!

NCI가 후원하고 하버드, MIT, 스위스 로잔 대학의 연구원들이 수행한 ‘네이처’의 대사(Metabolism) 연구의 결과는 ‘네이처’ 연구의 결과와 대체로 일치한다.

이 연구는 피부와 뇌 암을 포함한 일부 암세포들이 포도당을 이용할 수 없을 때 에너지 수요를 증가시키기 위해 유리딘을 게걸스럽게 섭취한다는 것을 보여주었다. 면역세포를 포함한 다른 세포들도 마찬가지였다. 연구원들은 또한 포도당이 제한되었을 때 UPP1(및 관련 유전자인 UPP2)이 세포에서 매우 활성화되었다고 보고했다.

그러나 두 연구팀의 핵심 질문은 다음과 같았다: 세포들은 어디서 유리딘을 얻었을까? 리시오티스 박사팀의 분석은 대식세포라고 불리는 면역세포를 포함하여 종양 내부와 주변의 여러 원인을 지적했다. 하지만 유럽의 동반자 연구는 RNA를 직접 지목했다.

실제로 포도당을 빼앗긴 암세포가 풍부한 양의 RNA에 접근할 수 있게 되면 포도당이 존재할 때와 마찬가지로 성장하였다.

"나는 동료들에게 RNA로 세포를 먹이려고 했던 미친 실험을 했다고 말했던 것을 기억한다. 나는 이것이 효과가 있을 것이라고 생각하지 않았다. 세포가 자라는 것을 보고 매우 놀랐다."고 로잔 대학의 알렉시스 주르댕 박사가 말했다.

리시오티스 박사도 포도당이 제한적일 때 RNA가 암세포를 위한 유리딘의 주요 공급원이 될 가능성이 높다는 것에 동의했다.

암세포가 RNA로부터 유리딘을 얻고 있다는 것은 암 생물학에 중요한 영향을 미친다고 사르니코 박사는 말했다. RNA는 매우 풍부한 분자이고, 그래서 모든 종류의 종양 세포들은 그들의 신진대사를 촉진하기 위해 RNA에 의존할 수 있다.

또한 RNA가 포도당이 부족한 암세포를 위한 유일한 유리딘 공급원이 아닐 수도 있다고 암세포 대사에 초점을 맞춘 연구를 하고 있는 뉴욕대 랭곤 펄머터 암 센터의 방사선 종양학자 마이클 패콜드 박사는 말했다.

여러 가지 출처가 있을 가능성이 크다. 종양이 그들이 필요로 하는 에너지를 얻는 것에 관한 한, 놀라울 정도로 적응력이 있다.

암 치료제로서 암의 신진대사를 표적으로 삼는 것이 열쇠일 수 있다.

췌장암에 대한 효과적인 치료법이 거의 없기 때문에 명백한 문제는 이러한 발견들 중 어떤 것이 새로운 치료법의 가능성을 시사하는가 하는 것이다.

비록 암세포 대사를 이해하는 데 엄청난 진전이 있었지만, 잠재적인 치료를 위해 암세포를 이용하는 방법을 찾기 위해서는 아직 해야 할 일이 많이 남아 있다. 특히 췌장암은 어렵다.

췌장암 세포는 "뭐든지 먹어 치우는 전문적인 청소부"이다. 만약 당신이 하나의 연료원을 차단한다면, 그들은 다른 연료원을 찾을 것이다.

많은 오래 사용되고 매우 효과적인 화학요법제들이 세포 대사를 방해함으로써 효과가 있다고, 패콜드 박사는 말했다. 그래서 암 세포 대사의 특정 측면을 표적으로 하는 강력한 선례가 이미 있다.

사실, 다양한 방법으로 신진대사를 방해하는 많은 실험적인 약들이 임상시험에서 시험되고 있다.

패콜드 박사는 "대사와 관련된 추가적인 의존성을 파악하는 것이 암 치료법을 개선하는 데 유용할 것"이라고 희망한다고 말했다.