암은 생각했던 것보다 훨씬 더 교활할 수 있다

인간의 면역체계는 암으로 변할 수도 있는 손상된 세포들을 지속적으로 공격한다. 하지만, 암세포는 신체의 면역체계로부터 스스로를 보호하는 많은 방법을 가지고 있다.

이것들 중 하나는 아릴 탄화수소 수용체(AhR)라는 단백질인데, 이것은 종양과 면역 세포에서 흔히 발현된다. AhR이 활성화되면 면역억제를 유발하고 악성종양의 성장을 촉진한다.

MD 앤더슨의 연구원들은 예일 대학교의 협력자들과 함께 캐나다, 영국, 독일, 스페인에서 AhR을 차단할 수 있는 BAY 2416964라는 약물에 대한 임상 1상을 수행해왔다. 결과적으로 항원 발현 세포와 T 세포의 활성을 증가시키고 면역억제 골수세포의 활성을 감소시켜 면역계가 암 종양을 보고 공격할 수 있게 한다.

엠디 앤더슨의 암 실험 치료학 조교수 에카트리나 덤브라바 박사는 2023년 미국 임상 종양 학회(ASCO) 연례 회의에서 이 그룹의 연구 결과를 발표했다. 이것은 항상 흥미로운 새로운 작용의 메커니즘을 가진 신약이다. 그것은 종양과 면역 세포의 신진대사에 작용한다는 것을 의미하는 면역 대사체학의 일부다.

이론적 배경은 유망해 보인다

이론적으로, BAY 2416964 약물은 AhR의 전사 인자 활동을 리간드와 경쟁시킴으로써 서로 맞서기 때문에 흔한 종류의 암의 진행성 고형암 환자에게 도움이 되어야 한다. AhR은 트립토판을 키뉴레닌으로 변화시키는 경로의 일부이며, 이 경로는 암 진행의 대사에 중요한 역할을 하며 암 환자에게 일반적으로 투여되는 면역치료의 일종인 항PD-1 요법의 효과를 제한하는 것으로 여겨진다.

경로의 첫 번째 부분인 IDO를 방해하려는 노력은 임상 실험에서 실망스러운 결과를 가져왔다. 그러나 AhR 억제는 다운스트림 효과를 차단하므로 이론적으로 BAY 2416964 약물과 같은 AhR에 작용하는 약물은 동일한 문제를 가지지 않아야 한다.

덤브라바 박사는 "종양 면역 반응을 회복하기 위한 가능한 대안적 접근법으로 IDO만을 표적으로 삼는 것과 트립토판 경로에서 다운스트림 효소를 표적으로 삼는 것 사이에는 차이가 있다. AhR을 차단하면 PD-1 체크포인트 억제제와 결합해 면역 반응을 높이고 결과를 개선할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.

그러나 임상시험은 먼저 BAY 2416964 약물이 스스로 작용하는 방식을 알아낼 필요가 있었다.

1상 임상 시험이 어떻게 작동하나

임상 시험의 1차에는 모든 종류의 고형 암 환자들을 등록시켰다. 참가자들은 최적의 투여량을 찾기 위해 점점 더 많은 양의 BAY 2416964를 투여 받았다. 이 39명의 등록 환자들은 이전의 치료에는 반응하지 않았던 대장암과 유방암, 췌장암, 신장암, 난소암 또는 흉선암과 같은 암을 앓고 있었다. 비록 그들이 BAY 2416964로부터 약간의 부작용을 경험했지만, 그 결과 심각한 반응을 경험하거나 약물의 사용을 중단해야 하는 사람은 없었다.

게다가, 혈액 검사는 AhR 억제의 증거를 보여주었다. 그것은 그 약이 의도한 대로 효과가 있다는 것을 의미했다. 다른 용량의 약의 안전성이 확실해 진 후, 연구원들은 다음으로 비소세포 폐암 또는 두경부 편평세포 암 환자를 등록했다.

좌절된 희망과 다음 단계

불행하게도, 임상 실험의 결과는 전 임상 모델과 그 약에 대한 확실한 이론에 근거하여 연구자들이 기대했던 것만큼 성공적이지 못했다. 약물에 대한 반응을 평가할 수 있는 67명의 환자 중 32.8%만이 질병의 안정화를 보였을 뿐이다. 부분 반응을 얻은 첫 번째 실험에서 흉선종 환자도 1명 있었다. 다른 어떤 환자도 그 약에 대해 부분 반응이나 완전 반응을 얻지 못했다.

이러한 발견에도 불구하고, 덤브라바와 그녀의 동료들은 BAY 2416964가 다른 약물, 특히 PD-1 체크포인트 억제제와 결합될 때 암 치료에 여전히 귀중한 역할을 할 수 있기를 희망한다.

덤브라바는 “안전 데이터와 관찰된 약 역학적 효과는 병용요법을 지지한다. PD-1 체크포인트 억제제의 일종인 펨브롤리주맙과 결합한 연구가 현재 진행 중이며 이 두 약물을 함께 투여하는 것이 둘 중 하나보다 효과적일 가능성이 있다”고 말한다.