암과 염색체 외 DNA에 대한 전면적인 연구가 절실하다

새로운 연구 덕분에 특이한 형태의 DNA가 암에서 할 수 있는 역할을 이해하는 데 한 걸음 더 가까워지게 했다. 염색체 외 DNA라고 불리는 이 형태의 DNA는 세포의 핵 안에서 발견되는 단단히 포장된 DNA의 긴 덩굴 모양의 염색체에는 존재하지 않는다. 대신 원형의 ecDNA 입자가 수영장에서 누가 잃어버린 튜브처럼 핵 주위를 떠다닌다.

최근의 일련의 연구들은 ecDNA를 암과 연관성을 찾아냈다. 즉, ecDNA의 존재가 종양이 치료에 내성을 갖도록 돕고 암에 걸린 사람들의 생존 시간을 줄일 수 있다는 것을 발견했다. 이 새로운 연구에서, 연구원들은 암이 발병하기 전에 ecDNA가 발견될 수 있는지 보기를 원했다. 그렇게 하기 위해, 그들은 식도암과 바렛 식도라는 질환에 초점을 맞추었다. 아주 소수의 사람들에게서, 배럿 식도는 암으로 발전한다.

연구팀의 분석 결과, 바렛 식도에 있는 ecDNA가 식도암을 유발한다는 사실은 입증되지 않았다. 그러나 연구 팀은 ecDNA가 식도암의 초기 형성과 지속적인 진행에 직접적인 영향을 미친다는 가장 강력한 증거를 지금까지 제공했다.

예를 들어, 그들은 처음으로 ecDNA가 암세포뿐만 아니라 전 암 조직에 실제로 존재한다는 것을 보여주었다. 그리고 분석을 통해 ecDNA가 전 암 조직에 존재할 때, 그 조직이 적어도 바렛 식도의 경우, 암이 될 것이 거의 확실하다는 것을 강하게 시사했다.

다른 중요한 발견은 종양의 ecDNA 부피가 초기에서 후기로 진행됨에 따라 증가하고 원형 DNA가 종종 암을 유발하는 유전자 배열을 가지고 있다는 것이었다.

4월 13일 네이처에 게재된 이 연구는 미국 국립암연구소와 영국 암 연구소의 Cancer Grand Challenge (CGC : 암에 대한 위대한 도전)라는 공동 세부계획을 통해 자금을 지원받았다. CGC의 목표는 암에서 가장 어려운 문제를 해결할 대규모 연구팀을 지원하는 것이다.

이 연구를 이끈 연구원 중 한 명인 스탠포드 의과대학의 폴 미셸 박사는 이 연구가 우리에게 몇 가지 중요한 생물학적 교훈을 주었다고 생각한다. 첫 번째는 ecDNA가 암 연구의 발전에 있어서 후발주자라는 생각을 없애준다는 것이다. 아니, 선발 주자가 될 수 있다고 말했다.

국립암연구소 암 생물학부의 이안 핑거먼 박사는 이번 연구가 특히 식도암과 바렛 식도를 대상으로 했지만, 이번 연구 결과는 ecDNA에 대한 다른 최근 연구의 연구 결과와 함께 ecDNA가 다른 많은 암의 발병에 직접적으로 관여하고 있음을 강력하게 시사한다고 말했다.

핑거만 박사는 더 많은 연구가 필요하지만, 그런 경우가 아닐 수도 있다고 생각할 이유가 없다고 말했다

ecDNA와 암

대부분의 인간 세포의 DNA는 핵에 있는 23쌍의 염색체에 저장되어 있다.

1960년대에, 과학자들은 염색체에서 분리된 것으로 보이는 암세포의 핵에 큰 DNA 조각의 존재를 발견했다. ecDNA를 암의 잠재적인 원인으로 지목한 최초의 연구자 중 한 명인 미셸 박사는 적어도 2010년대까지는 연구자들 사이에서 이 유동 DNA에 대한 관심이 실제로 자리를 잡은 적이 없다고 말했다.

그러나 지난 5~10년 동안 전장 유전체분석과, 선진 영상기술 및 정교한 컴퓨터를 포함한 기술적 도약 덕분에 연구자들은 ecDNA의 비밀 중 일부를 풀 수 있었다. 예를 들어, ecDNA가 원형이라는 단서가 있었지만, 2019년이 되어서야 미셀 박사가 주도한 연구가 그것이 고리 모양을 형성한다는 것을 확인했다.

ecDNA의 존재와 특정 암 치료에 대한 종양 저항성 및 짧은 생존을 연결하는 동일한 연구 중 일부는 또한 종종 종양 유전자를 포함하고 있으며, 종종 그러한 종양 유전자의 많은 복사본(증폭으로 알려져 있음)을 발견했다.

미셸 박사는 그에게 도움을 준 이전의 연구들이 둥근 모양 덕분에 ecDNA가 이러한 암을 유발하는 유전자의 활동을 염색체 결합 유전자보다 더 빠르게 증가시킬 수 있다는 것을 보여주었기 때문에 그것이 특히 중요하다고 설명했다.

그는 또한 ecDNA에 대한 또 다른 중요한 점을 강조했다. ecDNA는 염색체에 부착되어 있지 않기 때문에 염색체나 DNA 화물처럼 세포 분열 과정에서 균일하게 분포되지 않는다. 오히려 암세포가 분열하고 수가 증가함에 따라 암세포로 무작위로 분류된다. 그 결과, 종양은 매우 높은 수치의 암을 유발하는 유전자에 도달할 수 있고… 높은 수준의 유전적 변이성을 달성할 수 있다.

그러나 이러한 발견에도 불구하고, ecDNA가 암에 직접 관여하는 정도는 불분명하다. 핑거먼 박사에 따르면, 한 가지 큰 문제는 그것들이 암의 근본 원인인지 아니면 "유전적 불안정"이 시작되고 세포 분열이 완전히 틀어지고 종양이 형성된 후에만 나타나는 것인지 여부였다.

Cancer Grand Challenge에서 바렛의 식도와 식도암에 이르기까지

미쉘 박사는 2022년에 CGC 기금을 받은 최초의 네 그룹 중 하나인 국제적인 연구팀을 이끌고 있다. 미셸 박사는 CGC 계획이 "이런 종류의 야심찬 팀 과학을 가능하게 하는 일종의 틀을 마련했다"고 말했다.

그들의 상당한 자금 지원이라는 상과 함께 ecDNA와 관련하여 미해결의 주요 질문에 대한 답변을 돕는 과제가 발생했다. 바렛 식도와 식도암은 바로 그 일을 할 수 있는 이상적인 기회를 제공했다고 그는 계속했다.

바렛 식도는 위식도 역류에 의해 암이 생기기 전의 상태이지만, 그 환자의 약 1%만 식도암으로 진행된다. 또한 식도의 조직이 저등급 이형성에서 고등급 이형성과 완전한 암에 이르는 경로를 추적하는 비정상적인 신체적 변화를 겪으며 별개의 단계로 진행되는 것으로 보인다.

이 연구를 위해, CGC 팀은 장기 연구의 일환으로 바렛 식도와 식도암 환자들로부터 귀중한 조직 표본을 얻은 영국 캠브리지 대학 병원과 시애틀의 프레드 허친슨 암 센터의 동료들과 함께 참여했다. 사실, 프레드 허친슨 팀은 바렛 식도가 암으로 발전한 사람들로부터 몇 년 혹은 그 이상 동안 수집된 여러 개의 샘플을 가지고 있었다. 그리고 그 진행이 일어나지 않은 사람들의 샘플도 소지하고 있었다.

이 후자의 샘플 묶음은 환자들이 특히 ecDNA에 집을 가질 수 있는 암 전후의 검사를 수행함으로써 환자들로부터 배울 수 있는 독특한 기회를 제공했다고 미셸 박사는 설명했다.

ecDNA가 암을 유발할 수 있다는 첫 번째 암시

케임브리지 그룹은 바렛 식도와 식도암 환자들로부터 200개의 샘플을 얻었다. 반면에 프레드 허친슨 그룹은 40명의 사람들로부터 암으로 진행된 바렛 식도와 그렇지 않은 40명의 사람들로부터 샘플을 제공받았다.

연구원들이 두 그룹의 샘플을 조사했을 때, 저등급 이형성을 가진 바렛 식도 환자들에게서 어떤 ecDNA도 발견되지 않았다. 하지만 바렛 식도에서 고등급 이형성증은 이야기가 달랐다.

예를 들어, 프레드 허친슨의 샘플에서, ecDNA를 가지고 있던 모든 사람들은 암에 걸리게 되었다. 대조적으로, 바렛 식도가 암이 되지 않는 고등급 이형성 사람들 중 오직 한 명만이 ecDNA를 가지고 있었고, 단 한 개의 샘플만 가지고 있었다. 그 사람은 다른 원인으로 죽었다.

또한 종양이 초기 단계에서 말기 단계로 진행됨에 따라 ecDNA의 빈도및 암유전자 증폭 수준이 증가했다. 예를 들어, 캠브리지 샘플에서 초기 식도암 샘플의 25%는 ecDNA를 가지고 있었고, 후기 샘플의 43%는 ecDNA를 가지고 있었다. 또한 세포 내 ecDNA의 양은 초기 단계의 샘플보다 후기 단계의 식도암 샘플에서 훨씬 더 많았다.

또 다른 중요한 발견은 암에 걸린 사람들의 소규모 샘플 그룹에서 나왔다. ecDNA의 존재와 TP53으로 알려진 유전자의 변화 사이의 강한 연관성이다.

종종 "게놈의 수호자"라고 불리는 TP53은 가장 중요한 종양 억제 유전자 중 하나이다. 그것은 건강한 세포에서 손상된 DNA를 복구할 수 있는 활동을 지시하거나, 만약 DNA 손상이 너무 광범위하고 통제되지 않은 세포 성장이 가능하다면, 세포를 죽음으로 밀어낸다. 그러나 TP53을 변경하면 이러한 작업을 수행할 수 없다.

TP53의 변화는 암에 걸린 사람들과 암 진단을 받기 전에 ecDNA가 발견된 8명 모두에게 있었다고 그들은 보고했다.

이 그룹에서 TP53 변화에 대한 일관된 발견은 이 변화가 "ecDNA가 발생할 수 있는 '토양을 만드는' 데 중요하다"고 시사한다고 미셸 박사는 말했다

추가 분석과 기타 암

연구팀은 기존 데이터에서 잠재적으로 중요한 몇 가지 단서를 추적하기 위해 새로운 분석을 수행하고 있다고 미셀 박사는 말했다. 이러한 분석에는 ecDNA 형성을 이끈 사건과 ecDNA의 다른 암 관련 유전자의 활성을 더 자세히 살펴보는 것이 포함된다. 그들은 또한 다른 암에 대한 유사한 연구를 개발하고 있다.

식도암의 경우, 이 연구의 발견이 즉각적인 영향을 미치지는 않을 것으로 보인다고 텍사스 대학 사우스 웨스턴 메디컬 센터에서 이 암을 전문적으로 치료하는 데이비드 왕 박사가 네이처지의 부수적인 사설에서 썼다.

왕 박사는 이번 연구 결과가 바렛 식도에서 식도암으로 진행되는 과정에서 ecDNA에 중요한 역할을 한다는 점에 동의했다. 그러나 그는 질병과 싸우기 위해 지금까지 알려진 ecDNA를 적용하는 방법을 찾아내기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다고 지적했다.

그는 "향후 연구는 ecDNA와 관련된 치료적 개입에 초점을 맞춰야 한다"고 썼다

연구자들이 ecDNA에 대해 더 많이 알게 됨에 따라 치료 개선이 확실한 가능성이 있지만, 미쉘 박사는 이 연구가 다른 임상적 기회도 제시할 수 있다고 동의했다.

우리는 암의 조기 발견과 감시 전략을 위해 ecDNA를 사용할 수 있는 가능성에 대해 생각해 볼 필요가 있다. 이러한 것들을 살펴보기 시작할 수 있는 진정한 기회가 여기에 있다.