HPV 관련 암 치료 가능성, mRNA 치료 백신

10년 이상 동안, 과학자들은 암 치료용 메신저 RNA(mRNA)를 사용하는 백신을 개발해왔다. 이러한 실험용 백신 중 일부는 암 환자들에게 대상으로 시험을 해왔지만, 아직 식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받은 백신은 없었다.

연구가 진행됨에 따라 mRNA의 구성을 변경하는 등 이러한 백신을 개발하기 위한 다양한 접근법이 시험되었다. 그러나 서로 다른 기술을 사용하여 생산된 mRNA 암 백신을 직접 비교한 연구는 거의 없었다.

쥐를 대상으로 한 새로운 연구가 바로 이것을 해냈다. 연구진은 자궁경부암과 일부 두경부 암 등 인유두종바이러스(HPV) 감염으로 인한 암의 치료용으로 고안된 3가지 mRNA 백신 제제를 비교했다.

직접 비교한 결과, 세 가지 실험용 백신이 모두 생쥐의 HPV 관련 암을 퇴치한 것으로 나타났다.

실제로 상파울루 대학의 자밀 라모스 다 실바 박사와 그녀의 동료들은 3월 3일 ‘Science Translational Medicine’에 세 가지 백신 중 어느 것이든 한 번만 맞으면 쥐의 종양이 없어졌다고 보고했다. 대부분의 쥐들은 암이 재발하지 않았다.

HPV 감염과 그로 인한 암을 예방하기 위한 백신이 있지만, 이 백신들은 기존의 HPV 감염으로 인한 암을 치료하지 않는다. 그리고 HPV 관련 암에 걸린 사람들에게는 더 많은 치료 선택지가 필요하다.

이전의 연구들은 mRNA 백신이 HPV 관련 암에 효과적일 수 있다고 시사했고, 이러한 백신들 중 일부는 HPV 관련 암 환자를 대상으로 평가 중이다.

이 연구를 바탕으로, 새로운 연구는 비 복제 mRNA의 다른 공식을 가진 두 개의 백신을 비교했다. 하나는 변형된 mRNA를 사용했고 다른 하나는 변형되지 않은 mRNA를 사용했다. 연구의 세 번째 백신은 자기 증폭 mRNA 백신이었다.

각각의 백신은 gDE7이라는 인공적으로 조작된 단백질을 만들기 위한 mRNA 지시를 전달한다. 백신을 구성하는 세포들은 이 단백질을 생산하는데, 이것은 면역 체계가 E7이라는 HPV-16의 단백질을 가지고 있는 세포들을 인식하고 공격하도록 훈련을 시킨다. 이 단백질은 세포의 다른 단백질과 상호작용하여 암의 진행을 촉진한다.

mRNA 백신의 종류 이 연구는 세 가지 다른 mRNA 백신을 테스트했다. • gDE7 단백질을 만드는 방법을 포함하는 수정되지 않은 비 복제 mRNA 백신. • gDE7 지시를 포함하지만 높은 수준으로 번역되고 면역 체계로부터 숨는 능력을 향상시키기 위해 변경된 뉴클레오시드-수정 mRNA 백신. • gDE7을 만들고 세포가 mRNA의 많은 복사본을 생산하도록 만드는 세포에서 효소(복제효소)를 생산하는 지침을 포함하는 자기 증폭 mRNA 백신.

gDE7 단백질은 E7 단백질과 당단백질 D라고 불리는 단순포진 바이러스 1 단백질의 조합이다. 헤르페스 바이러스 단백질은 E7에 대한 면역 반응을 높이는 데 도움이 된다.

연구진은 세 가지 백신 모두 효과가 있었을 뿐만 아니라 동일한 실험용 쥐 모델에서 DNA 기반 gDE7 백신과 gDE7 단백질 기반 백신 등 두 가지 다른 치료법을 능가했다고 보고했다.

연구의 공동 리더인 mRNA 백신을 조사하는 펜실베이니아 대학 페르만 의과대학의 노버트 파디 박사는 연구를 통해 세 가지 mRNA 플랫폼이 모두 인간의 향후 연구에 잠재적으로 사용될 수 있다는 것을 알게 됐다고 말했다. 이상의 세 가지 연구 내용을 종합하여 국립암연구소가 보다 자세한 내용을 다음과 같이 소개하고 있다.

mRNA 백신 전략 비교의 이점

심각한 COVID-19를 예방하는 mRNA 백신의 효과는 다양한 종류의 암 치료용 mRNA 백신 개발에 대한 연구자들과 기업들의 관심을 증가시켰다. 그러나 mRNA 암 치료 백신을 만들기 위해 현재 사용되고 있는 주요 접근법을 비교하는 연구는 부족했다.

HPV 예방 백신 개발에 기여한 NCI 암 연구센터의 존 실러 박사는 연구를 진행한 연구원들에게 박수를 보냈다.

서로 다른 전략을 머리를 맞대고 비교하는 것은 항상 좋다고 이번 연구에 참여하지 않은 실러 박사가 말했다. 많은 연구자들은 자신의 연구에 집중하는 경향이 있고, 자신의 전략이 다른 전략보다 좋지 않다는 것을 발견하고 싶어 하지 않는다.

수정되지 않은 비 복제 mRNA 백신에서 mRNA의 구성 요소 또는 뉴클레오사이드는 변경되지 않았다. 다른 비 복제 mRNA 백신에서, 유리딘 성분은 면역계로부터 mRNA를 숨기는 것을 돕는 N1-메틸 슈도우리딘이라는 자연적으로 발생하는 뉴클레오사이드로 대체된다.

자기 증폭 mRNA 백신은 gDE7을 만들고 세포의 시스템과 상호작용하여 mRNA의 원래 가닥의 많은 복사본을 생성하는 세포에서 효소를 생성하는 지침을 포함한다.

연구원들이 자기 증폭 mRNA 백신을 사용하기 시작한 것은 적어도 작은 동물 연구에서 매우 적은 양의 백신이 매우 강력한 면역 반응을 유도한다는 것을 깨달았기 때문이다.

HPV 관련 암에 필요한 새로운 치료법

파디 박사는 상파울루 대 생물과학연구소 소장이자 HPV 관련 암의 실험용 쥐 모델에 전문성을 갖고 있는 루이스 카를로스 페레이라 박사와 협력해 이번 연구를 개발했다.

라모스 다 실바 박사는 3개의 mRNA 백신을 개발하고 만드는 것을 돕기 위해 파디 박사의 연구실에서 1년을 보냈다.

연구원들은 부분적으로 HPV 관련 암에 초점을 맞추었는데, 이는 이러한 질병에 대한 현재의 치료법이 최적이 아니기 때문이다. 예를 들어, 많은 자궁경부암이 초기에는 표준 치료에 반응하지만, 이러한 암은 종종 어느 시점에서 치료에 반응하지 않고, 질병은 자주 재발한다. 그리고 HPV에 의해 야기되는 두경부 암의 치료는 손상을 줄 수 있고 힘이 약해질 수 있다.

더욱이, 앞으로 수십 년 안에 HPV 관련 암으로 진단을 받을 많은 사람들은 예방 백신을 사용할 수 있게 되었을 때는 백신 접종이 권장되는 나이가 지났을 수 있다.

백신이 면역 체계에 미치는 영향에 대한 연구

세 가지 백신 모두에서 mRNA는 지질 나노입자로 캡슐화되어 보호 코팅을 형성하고 mRNA의 세포 흡수를 촉진한다.

연구에 사용된 쥐들은 종양을 발병시키는 E7 발현 암세포를 이식받았다. 그르고 나서 이 쥐들은 세 개의 mRNA 백신 중 하나로 치료를 받았다. 각각의 백신들은 초기 단계와 후기 단계의 종양을 제거했다.

이 실험용 쥐 종양 모델에서 효과적이었던 다른 접근법들이 이후의 임상 실험에서 비슷하게 성공하지 못했다는 사실로 인해 자신의 낙관론은 누그러졌지만, 세 개의 새로운 백신의 단일 투여 결과는 인상적이라고 실러 박사가 말했다.

연구원들은 또한 백신이 어떻게 면역 체계를 활성화시켰는지 분석했다. 세 가지 모두 CD8 양성 T세포라는 항원 특이적 면역세포를 자극해 종양세포를 공격했다. CD8 양성 T세포는 감염되거나 비정상적인 세포를 죽이는 주요 면역세포이다.

연구원들은 확립된 종양에 대한 면역 반응을 자극하는 백신의 능력에 "약간의 차이"가 있었다고 지적했다. 하지만 이러한 차이에도 불구하고, 각각의 백신은 효과가 좋았고 대부분의 쥐들에게서 암이 재발하는 것을 방지했다.

실러 박사는 mRNA 백신에 대한 면역 반응을 보면 백신이 종양을 제거하는 데 얼마나 효과가 있는지 반드시 예측할 수 있는 것은 아니었다. 아직도 종양의 근절로 이어지는 복잡한 면역 반응의 모든 요소를 제대로 이해하지 못하고 있다고 경고했다.

mRNA 백신의 임상시험은 지속되고 있으며, 앞으로 더 많은 것들이 기대된다

새로운 연구는 HPV 관련 암의 잠재적 치료 전략에서 직접적 비교의 가치를 강조한다.

파디 박사는 이에 동의했다. 그와 그의 동료들이 2019년에 연구를 시작했을 때, 그들이 어떤 종류의 mRNA 치료 백신을 추구해야 하는지 명확하지 않았다. 이제, 그들은 인간을 대상으로 세 가지 접근법을 모두 테스트하기를 희망하고 있으며, 현재 임상 시험을 계획하고 있다.

한편, mRNA 백신은 HPV 관련 암 환자들 대상으로 평가 중이다. 예를 들어, 한 가지 실험은 진행된 두경부 암 환자에게 면역 체크포인트 억제제와 결합하여 개인화된 맞춤형 mRNA 백신을 시험하는 것이다. mRNA-4157 백신은 ‘모더나’가 제조한 것이다.

또 다른 실험은 HPV 관련 두경부 암에 대한 다른 mRNA 백신을 평가하는 것이다. 이 연구는 백신인 BNT113을 면역체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)과 결합시킬 것이다.