[엠디앤더슨 암센터] 진행성 고형암의 CAR T 치료 새로운 진전

CAR(키메라 항원 수용체) T세포 치료는 백혈병과 림프종, 다발성 골수종과 같은 혈액 암 치료의 놀라운 발전에 기여했다. 최근에는 폐암에서 신장암, 뼈암에 이르기까지 고형암에 대한 가능성을 보여주고 있다.

미국 식품의약국(FDA)은 2017년부터 진행성 재발 또는 난치성 혈액암 환자를 위한 CAR T세포 치료제 6종을 승인했다. 이에 비해 고형암에 대한 CAR T세포 치료제는 일반용으로는 승인되지 않고 임상시험을 통해서만 이용이 가능하다.

종양 자체의 종양 항원 이질성에서부터 종양 주변의 적대적인 미세 환경에 이르기까지, 과거에 이러한 고형암을 치료하는데 CAR T세포 치료법이 효과가 없었던 몇 가지 이유가 있다. 그러나 엠디 앤더슨 연구원들은 이러한 장벽을 극복할 방법을 찾고 있으며 2023년 미국 암연구협회(AACR) 연례 회의에서 그 결과를 발표했다. 

① 비소세포 폐암에서 특수화된 단백질을 표적으로 삼는다

비소세포 폐암은 우리나라에서는 5년 생존율이 10%정도고 미국에서도 암 관련 사망의 주요 원인이다. 표적항암제와 수술은 종양의 크기를 줄이는데 도움이 될 수 있지만, 초기 치료로 죽지 않는 이른바 '약물 내성 낭포세포'를 품고 있는 잔여 조각들이 여전히 존재한다. 이 잔여 암세포들은 성장하고 증식하여 새로운 약물 내성 세포를 만들고 궁극적으로 암의 재발로 이어질 수 있다.

보통 절제술을 받은 환자의 약 절반이 재발을 경험한다. 이러한 환자들의 치료율을 높이기 위해 할 수 있는 어떤 것이라도 잠재적으로 엄청난 발전이 될 수 있다.  

헤이마흐 박사와 그의 동료들은 최근 ‘Cancer Cell 저널’에 표적 치료제와 결합했을 때, 약물 내성이 있는 퍼시스터(persister) 세포에서 발현되는 세포 표면 단백질에 대한 CAR 기반 세포 치료가 표적치료제의 단독 치료보다 완전한 약물 내성 세포의 출현을 더 효과적으로 지연시킬 수 있음을 보여주는 결과를 발표했다. 이러한 세포 표면 단백질을 표적으로 하는 CAR T세포는 특정 비소세포 폐암에서 약물 내성 퍼시스터(persister) 세포에 대해 유망한 활성을 보였다.

이러한 발견이 다른 종양 유형에 광범위하게 적용될 수 있다고 헤이마흐 박사는 말한다.

② 하위 유형의 암을 기반으로 한 소세포 폐암 치료제의 개발

폐암의 다른 주요 유형인 소세포 폐암 또한 전통적인 치료법을 사용하여 치료하기 어렵고 면역 치료와 같은 새로운 접근법도 종종 효과적이지 않다. 연구원들은 소세포 폐암의 많은 다른 아형들이 있고 각각은 암세포를 둘러싸고 있는 막에 다른 단백질을 가지고 있다는 것을 발견했다. 이러한 다양한 단백질을 표적으로 삼는 것이 더 효과적인 것으로 보인다.

연구자들이 각 암 아형의 상위 표적을 대상으로 3세대 CAR T세포를 구성하고 그 효과를 시험해보니 표적이 된 암세포가 죽는 것을 확인했다. 

연구자들은 또한 소세포 폐암에 사용되는 일반적인 화학 요법으로 이미 치료를 한 세포가 CAR T세포에 덜 취약한지 여부를 확인하기를 원했다. 대신, 그들은 세포막의 단백질이 일반적으로 증가한다는 것을 발견했고, 이것은 변형된 T세포가 공격할 더 많은 표적이 있다는 것을 의미한다. 이는 기존 치료에 반응하지 않는 환자들도 CAR T세포 치료의 좋은 후보가 될 수 있다는 것을 보여준다. 

이러한 결과는 아형의 암에 기초한 개인화된 치료가 곧 소세포 폐암 환자에게 효과적인 선택이 될 수 있음을 나타낸다.

③ 신장암의 치료를 할 수 있는 기성 제품의 동종 CAR T 세포 치료법

엠디 앤더슨에서 주도하는 1상 복수 센터 시험은 신장암이 진행된 환자의 경우 기성품 타입의 CAR T세포 치료가 가능성을 보여준다고 말한다. 우리나라에서는 신장암은 1기인 경우 5년 생존율 80~105%로 매우 높지만 임파선으로 전이된 경우 생존율이 30% 미만으로 급격하게 덜어지고 폐나 뼈 등으로 전이되면 1년 생존율이 50% 미만으로 낮아지게 된다. 

표준 치료와 달리 CAR T세포 치료법은 일반적으로 한 번의 주입으로만 제공된다. 이것은 환자들이 한 번의 치료로 수개월 동안 혜택을 받을 수 있고 여러 번 치료의 부작용을 겪지 않는다는 것을 의미한다.

이 치료법은 CAR T세포를 제조하는데 사용되는 T세포가 건강한 기증자에 의해 기증되기 때문에 동종요법이라고 불린다. 이 기증을 받은 T세포들은 신장암에서 일반적으로 발현되는 CD70이라고 불리는 단백질을 표적으로 삼도록 변형된다.

동종 기증 세포를 사용하는 가장 큰 장점 중 하나는 CAR T 세포 용량을 최대한 많이 생산할 수 있고 치료를 즉시 시작해야 하는 경우가 많은 환자들이 쉽게 즉시 사용할 수 있도록 할 수 있다는 것이다. 1상 연구에서 신장암이 CD70을 발현한 환자의 결과는 매우 낮은 용량의 치료에서도 매우 고무적이었다.

그것이 결과를 특히 강력하게 만들었다. 그리고 훨씬 더 나은 반응을 얻기 위해 더 높은 용량의 환자들을 치료하기를 희망하고 있으며, 또한 CD70을 발현하는 다른 유형의 고형암 환자들에게도 치료를 확대할 것을 기대하고 있다.

④ 골육종의 종양과 싸우기 위해 암 관련 섬유아세포를 파괴하기

암 관련 섬유아세포 혹은 섬유모세포는 골암의 가장 흔한 유형인 골육종에 풍부하다. 이러한 섬유아세포는 종양의 진행과 신체의 다른 부분으로의 전이에 주요한 역할을 한다. 그것들은 또한 잠재적으로 면역 치료에 대한 암의 반응 불량에 기여한다.

한 소아과 연구에서 CAR T세포 치료의 한 종류가 이러한 암 관련 섬유아세포를 파괴하는 것으로 나타났다. 섬유아세포의 파괴는 관련된 유전자 발현을 변화시킴으로써 세포외 기질의 파괴로 이어졌다. 이 연구는 또한 변형된 T세포가 어떻게 골육종 종양을 뚫고 들어가 암세포를 파괴할 수 있는지를 밝혀냈다. 그들은 특히 세포 표면에 있는 비멘틴이라는 종류의 단백질에 관여할 수 있다.

이러한 암 관련 섬유아세포의 파괴는 종양 자체의 환경 변화로 이어졌고, 이는 T세포 침투와 종양의 파괴를 부추겼다.

⑤ 고형암에 대한 CAR T세포의 미래는 무엇인가?

아직 해야 할 일이 많이 남아 있지만, 연구원들은 이러한 암 유형과 그 이상에서 CAR T세포 치료의 미래에 대해 낙관적이다. 그들의 목표는 제한된 치료로 암 환자들이 치유 혹은 완치를 달성하거나 적어도 오래 지속될 수 있는 관해에 도달할 수 있도록 돕는 것이다.

이번 발표에서는 CAR T의 성공적인 운반과 종양으로의 침투 그리고 선택된 환자들에게서 주목할 만한 고무적인 결과를 보았다. 이 모든 것은 고형암에서 CAR T세포의 유용성을 재확인하고 개념의 증명을 제공한다.