췌장암 악화·전이 촉진하는 단백질 규명

췌장암을 악화시키고 전이를 촉진하는 단백질이 규명돼 맞춤형 치료제 개발에 도움 될 것으로 기대된다.

연세대학교 노재석 교수(생화학과) 연구팀은 한국과학기술원 김미영 교수(생명과학과) 연구팀, 연세대 의과대학 방승민, 이희승 교수 연구팀(소화기내과) 및 콜드스프링하버 연구소(미국), 교토 의과대학(일본), 토론토 의과대학(캐나다)과의 국제 공동연구를 통해 후성유전학적 변이를 통한 췌장암 세포의 혈관 신생 및 폐, 간 전이 촉진의 원인 단백질과 분자 기전을 규명하는 데 성공했다.

췌장암은 진단 이후 평균 생존 기간이 1년에 채 미치지 못하는 악성 질환으로 현재까지 뚜렷한 적중 치료제가 없으며, 수술에 의한 절제 혹은 화학 요법에 의한 치료에 의존하고 있다.

하지만 췌장암 절제는 극히 일부 환자에게만 적용 가능하며, 화학 요법을 통한 치료 또한 치료제 저항 획득 및 암 재발을 유도한다. 이에 전 세계 학계 및 산업계에서 췌장암 치료제 개발을 위한 적중 단백질 발굴에 매진하고 있다.

췌장암 발달은 KRAS, TP53 등 유전자 변이가 담당한다고 잘 알려져 있는 반면, 악성 췌장암 진행 및 전이를 유발하는 유전적 변이의 존재는 아직 논란의 여지가 있다.

연구팀은 유전자 발현의 후성유전학적 조절 원리인 ‘히스톤 코드’의 변화가 체세포 분화에 이용된다는 것에 착안, 췌장암 세포의 악성 분화를 촉진하는 히스톤 코드를 찾아내고자 했다. 이를 위해 췌장암의 악성 정도를 체외(in vitro)에서 손쉽게 조절하는 실험 기법을 개발하고 생체 내(in vivo)에서 췌장암이 발생하고 전이하는 과정을 추적하는 연구 시스템을 구축했다.

연구팀은 이를 통해 악성 췌장암 세포에서 특이적으로 나타나는 히스톤 코드 및 유전자 발현의 변화를 단일 세포 및 조직 수준에서 알아보고자 했다.

후성유전학은 DNA 염기서열의 변화 없이 나타나는 유전자 기능의 변화가 유전되는 현상을 연구하는 것으로 전통적인 유전학 너머의 유전 현상들을 이해하고자 한다. 일반적으로 후성유전학은 DNA 염기서열 이외에 DNA의 구조적 변형과 염색질(chromatin)의 구조적 변형의 정보를 다루고 있다. 

그 결과, 연구팀이 예상치 못하게도 악성 분화를 마친 췌장암 세포에는 혈관 내피세포 고유의 히스톤 코드 및 유전자 발현 프로그램이 이식돼 있는 것을 확인했다. 이를 통해 악성 분화를 마친 췌장암 세포는 주변 혈관 세포의 신생을 촉진할 뿐만 아니라, 혈관 세포 고유의 그물형 네트워크를 형성하는 것을 확인했다. 이것이 췌장암 발달 및 전이를 촉진함을 동물 실험 및 100여 명의 환자 시료 분석을 통해 증명했다.

이번 연구 결과는 후성유전학적 변화를 통한 암세포 고유의 계통(lineage) 변화가 암 초기 발생 및 전이에 기여함을 제시한 것으로, 향후 맞춤형 췌장암 치료제 개발의 단서를 제공할 것으로 예측된다. 나아가 췌장암뿐만 아니라 대장암, 위암, 간암 등 다양한 고형암의 악성 분화 과정에도 본 연구 시스템이 이용될 수 있어 향후 본 연구 결과의 확장이 주목된다.

연세대 노재석 교수는 “췌장암을 비롯한 다양한 고형암의 전이에 관여하는 후성유전학적 기전을 밝히는 것은 기초 및 임상 연구의 중개 측면에서 매우 중요하다”며 “최근 각광받고 있는 후성유전학적 암 치료제의 개발이 췌장암으로도 적용될 중요한 단서를 제공했다는 데 본 연구의 의의가 있다”고 전했다.

연구 결과는 소화기 암 분야 세계 최고 권위 국제 학술지인 ‘소화기학(Gastroenterology)’에 3월 10일 온라인 게재됐다.(논문제목: A TEAD2-driven endothelial-like program shapes basal-like differentiation and metastasis of pancreatic cancer).