새로운 유형의 면역치료제 LAG-3 억제제

면역요법은 면역체계의 자연적인 힘을 이용하고 그리고 암에 대한 반응을 향상시킨다. 면역 체크포인트 억제제는 가장 일반적으로 사용되는 면역치료의 유형이다. 면역 체크포인트 억제제는 여러 종류가 있으며, 이것들은 암세포나 혹은 T세포라는 면역세포의 기제(메커니즘)를 방해함으로써 작동한다.

최근, LAG-3 억제제라는 새로운 종류의 면역 체크포인트 억제제가 식품의약국에 의해 승인되었다. LAG-3 항체 관련 임상 2상/3상 시험을 주도하여 진행성 흑색종 환자에 대한 LAG-3 항체 렐라틸리맙을 FDA가 승인하는 계기를 만든 엠디 앤더슨 암센터의 후세인 토비 박사는 LAG-3 억제제가 다른 면역 치료법과 무엇이 다른지, 그리고 이 새로운 치료법이 환자들에게 어떤 의미를 갖는지에 대해 설명했다.

LAG-3란 무엇인가?

LAG-3는 림프구 활성화 유전자(lymphocyte-activation gene)-3을 의미한다. LAG-3은 T세포에 있는 신호다. LAG-3를 더 잘 이해하기 위해서는 면역 체크포인트 억제제가 어떻게 작용하는지 검토하는 것이 도움이 된다.

일부 면역 체크포인트 억제제는 프라이밍(priming)이라는 면역 과정에 초점을 맞추도록 설계되었다. 프라이밍은 T세포에게 무언가 잘못되었다는 것을 경고를 하는 순간이고, 이것은 잠재적으로 해로운 세포나 세균에 대한 그들의 반응을 촉진한다.

2018년 노벨 생리학/의학상 수상자인 짐 앨리슨 박사는 T세포의 프라이밍과 관련된 두 가지 신호를 찾아냈다. 한 신호는 T 세포를 활성화하고 다른 신호는 T 세포를 억제한다. T세포를 억제하는 신호를 CTLA-4라고 한다. 이것은 안전 체크포인트 역할을 하며 일정 시간이 지나면 T세포를 꺼 건강한 조직에 대한 공격을 막아준다. 앨리슨 박사는 체크포인트 신호를 꺼서 T세포를 방출하고 더 많은 프라이밍을 할 수 있는지에 대해 의문을 제기했다. 그 아이디어가 면역 체크포인트 억제제의 탄생의 계기가 되었다. 2011년에는 항CTLA-4 항체인 이필리무맙이 FDA의 승인을 받은 최초의 면역 체크포인트 억제제가 되었다.

그 이후로 면역체계가 성공적으로 제 기능을 하지 못하게 하는 다른 체크포인트들이 있다는 것을 알게 되었다. 여기에는 PD-1 및 PD-L1이 포함된다. 프라이밍을 통해 활성화된 T세포는 표면에 단백질 PD-1을 발현한다. 정상 세포는 PD-L1이라고 불리는 단백질을 발현하는데, 이것은 공격하지 말라는 T 세포의 신호이다. PD-L1과 마주친 후 T 세포 기능이 정지될 때, 이를 T 세포 소진이라고 한다. 그러나 종양 세포와 종양 미세 환경은 이러한 기제(메커니즘)를 취하므로 PD-L1을 발현하고 활성화된 T 세포로부터 숨을 수 있다. 펨브롤리주맙 및 니볼루맙과 같은 항 PD-1 억제제는 PD-1 및 PD-L1의 결합을 차단하여 활성화된 T 세포에 종양 세포를 노출시킨다.

이것은 T세포 표면의 또 다른 체크포인트인 LAG-3을 불러온다. LAG-3를 발현하는 T세포는 활성화와 소진의 징후를 보여 암에 대한 공격을 시작했지만 실패했다는 증거가 있다. 이것 때문에, LAG-3는 우리가 PD-1을 표적으로 하는 것과 마찬가지로 면역 체계를 활성화하는 데 도움이 되는 탐색을 하는데 매력적인 표적이 되었다.

환자가 LAG-3에 관심을 가져야 하는 이유는 무엇인가?

CTLA-4 억제제 이필리무맙과 항PD-1 억제제 니볼루맙을 결합하면 치료결과가 개선된다. 이필리무맙을 사용하면 T세포의 범위를 넓힐 수 있다. 즉, T세포가 더 많은 항원에 대비할 수 있고 종양의 더 많은 면을 공격할 수 있다. 그리고 니볼루맙을 사용하면 T세포의 안전 메커니즘을 제거하여 공격의 성공을 개선할 수 있다.

하지만 더 넓은 범위에서, T세포는 정상 조직 같은 인식해서는 안 되는 조직에 공격을 할 수 있다. 그것과 함께 부작용이 온다. 그래서 우리는 부작용은 더 적으면서 더 효과적인 다른 체크포인트를 찾고 있다. LAG-3가 그런 것처럼 보인다.

이미 다른 면역 체크포인트 억제제로 치료에 성공하지 못한 전이성 흑색종 환자들을 대상으로 임상 1상에서 LAG-3 억제제 렐라틸리맙을 니볼루맙과 함께 실험했다. 약 10%에서 15%의 환자만이 부작용을 경험했다. 효과 또한 약 15%였다. 비록 그것이 인상적으로 들리지 않을 수도 있지만, 이 환자들이 이미 다른 면역 치료법으로 질병이 진행되었다는 것을 기억하는 것이 중요하다. 그리고 반응을 보인 환자들은 강하고 오래 지속되는 결과를 얻었다.

1상 임상시험을 통해 LAG-3 억제제 렐라틸리맙과 니볼루맙의 조합이 유익할 수 있다는 것이 명확해졌기 때문에, 이전에 치료를 받지 않은 전이성 흑색종 환자들을 대상으로 연구하기로 결정했다.

이 조합이 무 진행 생존율을 약 25% 향상시킨다는 것을 발견했다. 이것은 우리가 이필리무맙과 니볼루맙에서 보는 것과 비슷하지만 부작용의 심각성은 없었다. 연구 결과는 이필리무맙과 니볼루맙을 받은 환자들이 새로운 렐라틸리맙과 니볼루맙의 조합으로 환자들이 경험하는 것보다 거의 3배 더 많은 부작용을 가지고 있다는 것을 보여준다. 그것은 약 59%와 21%의 비교이다.

이것은 정말 기대되는 일이다. 이것은 종양에 대한 면역 공격의 효과와 정확성을 향상시키지만, 정상적인 조직에는 영향을 덜 주는 새로운 체크포인트를 발견했다.

LAG-3 억제제 다음은 무엇을 기대할 수 있나?

이제, 우리는 서로 다른 임상 환경에서 렐라틸리맙과 니볼루맙을 보고 있다. 또 다른 연구에서, 우리는 수술 전 3기 흑색종 환자들을 대상으로 렐라틸리맙과 니볼루맙을 조사했다.

다시,이필리무맙과 니볼루맙과 유사한 결과를 보았지만, 부작용에 있어서는 큰 차이가 있었다. 환자의 20~30%는 수술 전 저용량 이필리무맙과 니볼루맙으로 심각한 부작용을 경험한다. 렐라틸리맙과 니볼루맙으로 심각한 부작용을 경험한 환자는 없었다.

이것은 놀라운 일이다. 환자들은 부작용의 큰 증가 없이 비슷한 혜택을 받을 수 있다.

이것은 전이성 흑색종 환자들에 대한 치료의 판도를 바꾸는 것이지만, 이제 시작일 뿐이다. LAG-3 경로를 탐색하여 더 많은 암 유형을 가진 더 많은 환자들이 동일한 혜택을 받을 수 있기를 바라는 더 많은 연구가 진행 중이다.