수술 후 면역요법, 고위험 방광암에 장기적 효과 있다

한 대규모 임상 실험의 최신 결과는 수술로 제거할 수 있는 일부 방광암 환자들에게, 수술 후 즉시 면역 치료를 받는 것이 효과적인 치료라는 것을 확인시켜준다.

2021년, 미국 식품의약국(FDA)은 고위험군 방광암 환자를 위한 수술 후 치료법으로 면역 체크포인트 억제제 니볼루맙(상표명 : 옵디보)을 승인했다.

그 승인은 위약(플라시보) 치료와 비교하여 수술 후 1년 동안 니볼루맙을 투여하는 것이 방광이나 방광 근처 또는 신체의 다른 곳에서 암이 재발하지 않고 사는 시간을 두 배로 늘렸다는 것을 보여주는 데이터에 근거한 것이다. 이것을 무병 생존이라고 부른다.

2월 17일에 열린 2023년 미국 임상 종양 학회(ASCO) 유전자 암 심포지엄에서 발표된 업데이트된 결과에는 약 3년간의 추적 연구가 포함되었다. 이 결과는 니볼루맙을 복용한 사람들이 위약(플라시보)을 복용한 사람들의 약 11개월과 비교하여 22개월의 무병 생존을 보였다.

종양은 니볼루맙이 표적으로 겨냥하는 다른 단백질과 상호작용하는 PD-L1이라는 단백질을 발현하는 사람들에게 훨씬 더 좋은 결과를 보였다. 그 환자 그룹은 중위수 52개월 이상의 무병 생존 기간을 보였다.

ASCO 심포지엄에서 업데이트된 결과를 발표한 마운트 시나이 소재, 아이칸 의과대학의 연구자는 "이번 실험에서 니볼루맙은 최대 1년간 투여됐다"고 말했다.

만약 치료로 암을 단지 억제하고만 있다면, 치료가 중단되면 암은 다시 성장하기 시작할 수 있다. 일부 연구 참가자들에게서 볼 수 있는 무병 장기 생존은 면역 요법이 실제로 일부 환자의 암을 근절하고 있다는 것을 보여준다. 

지속적인 재발 위험

방광 근육이나 인근 림프절을 침범한 방광암은 방광과 림프절을 외과적으로 제거함으로써 잠재적으로 치료될 수 있다. 그러나 근치 방광절제라는 이런 종류의 수술을 받는 사람들의 절반 이상에서, 암세포는 이미 신체의 다른 곳에 퍼져있다.

전이성 암의 퇴적물은 화상 스캔으로는 볼 수 없을 정도로 작다. 하지만 시간이 지남에 따라 그 암세포들은 성장하고 분열한다. 그리고 의료진은 가능하다면 그것을 피하려고 노력한다.

방광암이 원발 종양 근처 또는 먼 곳에서 재발하는 것을 막기 위해 임상실험에서 시험한 주요 전략은 화학요법이나 수술 후에 투여하는 면역요법 같은 보조요법이다.

시스플라틴이라는 약물에 기초한 화학요법은 방광암이 진단될 때 전이된 사람들의 종양을 축소시키는 것으로 알려져 있다. 그래서 이 요법들은 종종 외과적으로 제거될 수 있는 방광암에 사용되며, 수술 전에 (신보조요법이라고 함) 보조요법으로 사용된다.

하지만 많은 사람들이 부작용 때문에 시스플라틴 치료를 견디어내지 못한다. 그래서 많은 사람들이 이 화학 요법을 받는 것을 선호하지 않는다.

연구원들은 다른 보조요법을 찾고 있다. 기존 임상시험에서는 보조요법으로 아테졸리주맙(상표명 : 티센트릭)이라는 다른 면역요법을 실험했지만 무병 생존율을 높이지는 못했다.

그래서 여러 해 동안 대부분의 사람들은 방광암 수술 후 보조요법 대신 관찰을 받았다. 영상촬영이 잦은 환자들을 추적하며 가능한 한 빨리 재발을 인지하려는 노력을 하고 있다.

그러나 직전의 연구에서 니볼루맙이 방광암이 더 진행된 사람들의 종양을 축소시킬 수 있다는 것을 발견했을 때, 연구원들은 감지할 수 있는 전이가 없는 사람들의 보조요법으로 니볼루맙을 시험하기로 결정했다.

수년간 암 재발의 방지

“방광암 치료를 위한 면역 요법의 타이밍은항암치료 후 바로 면역요법을 시작하는 것이 최선이다.“

브리스톨 마이어스 스퀴브와 오노 제약이 자금을 지원한 CheckMate 274 임상시험에는 광범위한 수술을 받은 700명 이상의 고위험 근육 침습 방광암 환자들이 등록됐다. 참가자들은 신 보조 시스플라틴 기반 화학요법을 받은 경우에는 자격이 있었지만, 보조요법을 받은 경우에는 자격이 주어지지 않았다.

연구원들은 무작위로 실험 참가자들에게 니볼루맙이나 위약(플라시보)으로 1년간 치료를 받도록 했다. ASCO 프레젠테이션 당시, 참가자들은 최소 31개월 동안 추적을 받고 있었다.

더 장기간의 추적으로 관찰된 부작용의 발생률은 치료 초기 6개월 동안 관찰된 것과 거의 동일했다. 위약(플라시보)을 복용한 사람들의 7%와 비교하여, 니볼루맙을 복용한 사람들의 약 18%는 적어도 하나의 심각한 부작용을 가지고 있었다. 니볼루맙을 투여 받은 353명 중 3명은 약물로 인한 부작용으로 사망했다.

전반적으로, 중위수 36개월의 추적 관찰 후, 니볼루맙을 투여 받은 사람들은 위약을 받은 사람들보다 무 진행 생존이 약 2배였다.

최초 발표 당시, PD-L1을 발현하는 종양을 가진 사람들이 PD-L1이 부족한 종양을 가진 사람들보다 니볼루맙으로부터 더 많은 혜택을 받고 있다는 증거가 있었다. 그러나 그들의 무병 생존의 중위수를 계산하기에는 너무 짧았다.

추적 연구가 길어지면서, 연구원들은 PD-L1을 발현한 종양을 가진 사람들이 그룹 전체보다 무병 생존 기간이 2배였다.

그 단백질(PD-L1)에 대해 알고 있는 것과 니볼루맙에 대한 민감성과 관련성을 고려할 때, 이러한 결과는 인상적이었지만 반드시 예상치 못한 것은 아니었다.

그러나 연구에 참여한 모든 환자들에게 면역요법의 혜택이 있었다. FDA의 승인 하에, 니볼루맙은 종양이 PD-L1을 발현하는지 여부에 관계없이 고위험 방광암을 가진 모든 사람에게 사용될 수 있다.

보조 요법이 필요한 사람을 정확히 파악하는 것

274명의 실험 참가자들은 니볼루맙을 받은 사람들이 더 오래 사는지 확인하기 위해 계속해서 추적을 받을 것이며, 이는 전반적인 생존이라 부른다.

전반적인 생존 데이터는 중요하다. 보조 요법이 많은 환자들에게 과잉 치료일 수 있다. 즉, 보조요법을 받은 많은 사람들이 수술만으로 치유되었을 수도 있다. 하지만 아직 그 사람들이 누구인지 정확히 파악하는 방법을 알 수 없다.

보조 면역요법으로 인한 전반적인 생존 개선이 없다면, 암이 재발하거나 전이될 때까지 기다려서 보조요법을 투여하는 것이 이치에 맞을지도 모른다.

임상시험에서 혈액순환 종양 DNA 검사를 통해 방광암 수술을 받는 고위험 환자 중 실제로 보조치료가 필요한 환자와 이를 안전하게 건너뛸 수 있는 환자를 예측할 수 있는지 여부를 곧 알 수 있을 것이다.

비록 시험에서 니볼루맙을 사용한 치료가 참가자들의 전반적인 삶의 질을 감소시킨다는 것을 발견하지 못했지만, 그 약을 받은 사람들은 더 많은 부작용을 경험했고 그 치료는 여러 명의 사망을 초래했다. 그래서 만약 치료가 절대로 필요하지 않은 환자들을 식별할 수 있다면, 그것은 일리가 있다.

앞으로 연구자들은 수술 전후에 모두 니볼루맙을 투여하면 재발 위험을 더욱 줄일 수 있는지 시험하는 데도 관심이 있고, 최근의 연구에서 수술 전후에 펨브롤리주맙을 투여하는 것이 공격적인 피부암의 일종인 흑색종을 가진 일부 사람들의 재발 위험을 줄인다는 것을 발견했다. 또한 방광암에서도 같은 것을 볼 수 있을지 지켜볼 필요가 있다.