표적요법 종양내성 예방전략 실험

표적요법에 반응하는 많은 암들은 결국 그 약에 내성을 갖게 된다. 이 약들이 효과가 없어질 때, 환자들은 종종 치료 선택지가 거의 없어진다.

미국 UCLA 존슨 종합암센터에서 수행한 새로운 연구는 일부 암이 표적요법에 내성이 생기는 것을 막을 수 있다고 시사한다. 이 연구는 전이성 흑색종에 초점을 맞췄다. 몇몇 표적요법 약물들은 현재 이 공격적인 형태의 피부암에 대한 표준 치료법이다.

암을 표적요법으로 치료할 때, 일부 종양세포가 생존할 수 있다. 살아남은 세포들이 회복되면서, 다시 한 번 성장하고 분열하기 시작한다. 그 과정에서 세포는 표적요법 약물의 영향에서 벗어날 수 있는 유전적 변화를 얻을 수 있다.

이 연구에서, 연구원들은 세포가 표적요법 약물에 대한 내성을 획득하는 데 필요한 염색체 외 DNA (ecDNA)와 복잡한 게놈 재배열이라는 유전적 변화를 발생시키는 메커니즘(기제)을 발견했다. 그들은 이러한 특정한 유전적 변화가 일어나기 위해서는 비상동성 말단 봉합(NHEJ)이라는 세포 내의 분자과정이 중요할 수 있다는 것을 발견했다.

건강한 세포에서 비상동성 말단 봉합(NHEJ) 경로는 특정 유형의 DNA 손상을 복구하는 데 도움이 된다. 하지만 일부 흑색종 세포는 2023년 1월 ‘Cancer Discovery’에 발표된 결과에 따르면, 약물 내성에 원인이 될 수 있는 유전자 사본을 추가로 생성하려면 NHEJ 경로에 크게 의존하는 것으로 보았다.

이 연구에 의하면, 암은 분자 진화를 겪음으로써 약물의 효과를 피할 수 있는 가장 좋은 방법을 알아낼 수 있다. 많은 버전의 암세포를 생성할 수 있는 암세포는 치료에 저항할 수 있는 특정 유전자 변형을 우연히 발견할 수밖에 없다고 한다.

‘까다로운 임상 문제’에 대한 새로운 접근 방식

과학자들은 이러한 종양을 치료에 민감하게 만드는 내성 종양의 취약성을 찾아내는 방법을 개발하기 위해 노력해 왔다. 그러나 암의 유전적 다양성, 즉 이질성 때문에 연구에 비해 진전은 별로 없다.

내성 암의 치료법을 찾는 것은 "어려운 임상적 문제"로서 세포의 많은 경로가 약물 내성으로 이어질 수 있다.

일부 환자에게는 하나 이상의 내성 종양이 있을 수 있으며, 각각의 내성 종양에서 각기 다른 경로가 내성의 원인일 수 있다. 불행히도, 이 환자들의 이질적인 내성 종양을 치료하기 위한 효과적인 전략은 하나도 없다.

UCLA 존슨 종합암센터는 암세포가 표적 약물에 내성을 갖게 되면서 암세포의 게놈을 분석함으로써 이 문제를 새롭게 조사하였다.

연구원들은 내성이 발달함에 따라 게놈 수준에서 무엇이 변화하고 있는지에 대한 감을 잡고 싶었다. 만약 게놈에서 무엇이 변화했는지 안다면, 내성과 관련된 유전적 변화를 일으키는 메커니즘(기전)을 알아낼 수 있을 것이라고 생각했다.

이들은 내성의 결과보다 원인을 이해하는 것이 더 유익할 수 있다고 생각했다.

흔한 BRAF 돌연변이의 흑색종 세포에 초점 맞추다

표적요법 약물의 몇몇 조합은 이미 BRAF V600 돌연변이 흑색종의 표준 치료법이다. 그러나 대부분의 사람들에게 종양은 결국 이러한 치료법에 내성을 갖게 된다. NRAS 돌연변이의 흑색종에 대한 표적요법은 아직 이용할 수 없다.

연구원들은 표적 치료법에 대한 반응으로 일부 흑색종 세포의 게놈이 염색체 파열로 알려진 과정을 경험했다는 것을 발견했다. 이것이 일어날 때, DNA 조각들은 염색체에서 떨어져 나와 ecDNA라는 독립적인 원형 분자로 재봉합될 수 있다.

암세포는 이러한 ecDNA의 많은 복제품을 생산할 수 있으며, 어떤 경우에는 최대 100개의 복제품을 생산할 수 있다. ecDNA는 세포가 특정 유전자의 복제 수를 증가시키고 이러한 유전자의 활동을 증폭시키는 효율적인 방법이다.

세포를 표적요법으로 치료할 때, 게놈의 특정 부분이 산산조각 나고 다시 꿰매는 과정을 겪을 것이라고 추정된다. 결과적으로, 저항을 유도하는 핵심 유전자는 ecDNA에 다수 존재할 수 있다.

NHEJ 경로가 재조정에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

쥐 실험에서 약물에 대한 내성을 방지하다

약물 내성에서 NHEJ 경로와 ecDNA의 가능한 역할을 확인한 후, 연구원들은 세포와 동물 모델에서 NHEJ를 차단하는 전략을 시험했다. 그들은 NHEJ 경로의 작동에 필수적인 DNA-PK라고 불리는 단백질을 억제하는 약물을 사용했다.

BRAF V600 또는 NRAS Q61 돌연변이 흑색종 세포를 이식한 생쥐에서 DNA-PK 억제제는 표적 약물에 대한 내성 발달을 지연시키거나 방해했다.

연구에 참여하지 않은 NCI의 한 전문가는 NHEJ 경로를 억제하면 암세포가 BRAF나 NRAS 표적 약물에 내성을 가질 기회를 얻지 못한다고 실험 결과를 뒷받침했다.

이번 연구는 표적요법 약물에 대한 내성이라는 중요한 임상 문제를 다루는 중요한 연구이다. 결과는 암세포가 자신들의 이익을 위해 DNA 복구 시스템을 탈취하고 있다는 것을 보여준다.

연구원들은 또한 NHEJ 경로가 일부 폐암과 췌장암에서 유사한 역할을 할 수 있다는 것을 발견했다. 약물 내성으로 이어지는 분자 메커니즘이 NHEJ 경로를 포함한다면 내성을 막으려는 전략이 다른 유형의 암에 적용될 수도 있다고 말했다.

마무리 임상 시험의 개발

UCLA 존슨 종합암센터의 연구원들은 흑색종 환자들의 DNA-PK 억제제를 시험하기 위한 임상 실험을 개발하고 있다. 이 연구는 DNA-PK 억제제에 표적 치료제를 투여하는 것이 종양 내성을 지연시키거나 예방하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 확인할 것이다.

이제 대상 암 치료제가 계속 증가하면서 내성 문제도 확대될 것이며 환자들에게는 이 문제를 해결할 새로운 방법이 어느 때보다 절실해졌다.