ETV6 단백질은 유잉육종 치료제 개발에 중요 변수가 될 수 있다

유잉육종은 뼈에 생기는 소아암 중의 하나로, 소아와 청소년에게 주로 발생하는데 치료가 어려운 공격적인 암으로 알려져 있다. 치료 후 전이되거나 재발한 유잉육종 환자들에게 효과적인 치료법 개발은 거의 진전이 없는 상태다. 이러한 진전의 부족은 부분적으로 EWS-FLI1로 알려진 융합 단백질의 활동을 차단할 수 있는 약물 개발의 어려움과 관련이 있는데, EWS-FLI1는 대부분의 유잉 육종의 원인으로 지목되고 있다.

이런 가운데 최근 미국의 ‘다나-파버 암연구소’와 ‘콜드 스프링 허버 연구실’이라는 두 연구 그룹이 각각 ETV6라는 단백질이 유잉 육종에서도 중요한 역할을 한다는 것을 독자적으로 발견해 이목이 집중되고 있다. 

두 그룹 모두 ETV6가 EWS-FLI1의 행동을 조절함으로써 종양 성장을 간접적으로 촉진한다는 것을 발견했다. 암세포와 쥐를 대상으로 한 실험에서 ETV6가 없을 경우, EWS-FLI1이 과부하 상태가 된다는 것을 보여주었다. 그러나 EWS-FLI1의 극단적인 과잉활동은 종양 성장을 더욱 촉진시키기는커녕 종양 성장을 중단시킨다.

연구원들은 이러한 새로운 통찰이 ETV6와 EWS-FLI1 사이의 상호 작용을 방해하고 유잉 육종에 대한 효과적인 치료로 이어질 수 있는 표적 약물을 개발하는 데 사용될 수 있기를 희망하고 있다.

두 연구 모두 1월 19일 ‘네이처 세포 생물학’지에 발표됐다. 

이 발견이 두 실험실에서 독립적으로 나왔다는 사실은 이것이 추구할 가치가 있는 것이라는 확고한 증거라고 말할 수 있고, 잠재적인 치료 전략을 찾을 수 있는 새로운 지점을 제공하였다고 말할 수 있다.

게다가, 이러한 연구가 연구원들이 유잉 육종의 분자 수준에서 무슨 일이 일어나고 있는지에 대한 더 명확한 그림을 얻는 데 도움을 주었다. 나아가 융합 단백질에 의해 연료가 공급되는 다른 소아암에서 무엇이 잘못되고 있는지에 대한 단서를 제공할 수 있다.

약물 표적을 찾기 위한 검색 확대

유잉 육종은 뼈나 뼈 주위의 연조직에 생기는 희귀한 암이다. 그것은 청소년과 젊은 성인에게서 가장 흔하게 진단되며 모든 소아암의 약 2%를 차지한다.

이 질병은 일반적으로 화학요법과 수술, 방사선요법으로 치료된다. 암이 퍼지기 전에 진단을 받으면 5년 생존율은 약 70%에 이른다. 그러나 치료 후 질병이 퍼지거나 재발했을 때는 생존율이 훨씬 낮아진다.

그리고 환자들이 관해에 들어갈 때에도, 심각한 장애와 2차 암의 위험 증가를 포함하여, 화학요법과 방사선의 지속적인 영향이 종종 있다. 그래서 연구원들은 건강한 세포에 대한 폐해를 최소화하면서 암세포를 직접 공격하는 방법을 찾는 데 초점을 맞추고 있다.

EWS-FLI1은 전사 인자로 유전자 발현 과정에 직접 관여하며, 유잉 육종을 구동하는 여러 유전자를 조절한다. 전사 인자의 경우가 종종 그렇듯이, 연구자들은 EWS-FLI1을 자동 추적하여 유전자 발현에 미치는 영향을 역전시킬 수 있는 약물을 개발하기 위해 고군분투해왔다.

잠재적인 차선의 해결책으로, 연구자들은 대신 EWS-FLI1이 기능을 수행하기 위해 의존하는 다른 단백질들을 방해함으로써 융합 단백질의 활동을 간접적으로 방해하는 방법을 찾았다. 이러한 단백질을 찾기 위한 한 가지 접근법은 CRISPR-Cas9라는 유전자 선별 기술도 그중 하나이다.

2021년, 다나-파버의 연구팀은 CRISPR-Cas9를 사용하여 TRIM8이라는 효소가 유잉 육종의 성장에 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다는 것을 발견했다. 그들은 TRIM8이 종양이 성장하는 데 필요한 융합 단백질의 정확한 수준을 유지하는 데 도움을 주는 과정인 EWS-FLI1의 분해에 관여한다는 것을 보여주었다. TRIM8이 없으면 융합 단백질의 수치가 증가하는데, 이는 유잉 육종 세포를 죽일 수 있다.

새로운 연구에서, 두 팀은 CRISPR-Cas9를 사용하여 정상 세포가 아닌 유잉 육종 세포가 생존을 위해 의존하는 유전자를 체계적으로 식별했다. 그들은 둘 다 ETV6 유전자에 안착했고, 추가 실험을 통해 이 단백질이 유잉 육종에서 중요한 이유를 발견했다. 즉 ETV6 단백질은 EWS-FLI1 융합 단백질과 지속적으로 경쟁하고 있으며, 각각은 세포 성장과 생존에 관련된 주요 유전자가 있는 DNA의 특정 부분에 결합하기 위해 경쟁한다는 사실이다.

ETV6는 DNA에 대한 EWS-FLI1을 억제하고 있으며, 그것은 종양 성장에 중요한 메커니즘이다.

한 단백질은 DNA를 끄고, 다른 단백질은 DNA를 켠다. 그리고 그것이 연구에서 포장한 분자 메커니즘의 열쇠인 것으로 연구원들이 밝혀냈다.

하지만, 한 연구 팀은 기능에 필수적인 ETV6 단백질의 특정 영역을 방해하는 펩타이드, 즉 아미노산의 작은 사슬을 만들었다. 연구에서, 그들이 유잉 육종 세포에 이 펩타이드를 도입했을 때, 세포들은 성장을 멈추고 정상 세포의 특성을 띠기 시작했다.

다른 소아암에 대한 영향

이러한 연구가 CRISPR-Cas9와 같은 도구를 사용한 유전자 검사가 신약 표적을 식별하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 보여준다.

유잉 육종에서 운전자를 알고 있지만, 그것을 표적으로 삼는 데 큰 성공을 거두지 못했다. 이런 경우 CRISPR-Cas9 검사 접근법은 암의 발병과 진행에 필수적인 다른 것을 찾고 잠재적인 약물 표적을 제공할 수 있게 해준다.

검진 기술이 발전함에 따라 발견될 유잉 육종의 다른 표적이 있을 수 있다. 동물 모델의 유전자 검사는 연구원들이 실험실에서 자란 세포에서 놓쳤을 수도 있는 표적을 식별하는 데 도움이 될 수 있다.

더 큰 관점에서 종양 성장을 촉진하는 EWS-FLI1과 ETV6 사이의 섬세한 상호 작용이 유잉 육종에만 국한된 것은 아닐 수 있다.

한편, 두 연구 그룹은 그들의 발견을 EWS-FLI1과 같은 융합 단백질에 의해 유발되는 다른 소아암에 대한 치료법을 지적할 수 있는 유잉 육종의 새로운 치료법으로 바꾸기 위한 협력 프로젝트에 대해 논의하고 있다.

누구도 EWS-FLI1을 직접적으로 표적으로 삼는 약물을 만드는 것을 포기해서는 안 되지만 이제 다른 후보들이 있다.