새로운 CAR T 세포 연구

지난 10년 동안, 암에 대한 맞춤형 면역 반응을 설계하는 아이디어는 이론에서 현실로 바뀌었다. 환자의 면역 세포를 이용하여 만들어진 CAR T 세포 치료법은 일부 공격적 백혈병과 기타 혈액 암에 대해 변신을 거듭해 왔다. 가끔은 CAR T 세포가 치료 후 암이 재발한 사람들을 치유하기도 했다.

하지만 CAR T 세포는 아직 대부분의 사람들의 장기적인 생존으로 이어지지는 않는다. 그리고 혈액암 치료에서 췌장과 폐 또는 대장암과 같은 고형 암을 치료하는 것으로 도약하는 것은 아직 버거운 일이다.

면역 세포는 고형 암을 공격할 때 다양한 도전에 직면한다. 이런 도전은 면역 세포를 차단하거나 무장 해제할 수 있는 분자로 가득한 미세환경이나 부족한 영양분을 쟁취하기 위한 다른 세포와 경쟁해야 하고, 시간이 지나면서 다른 세포를 죽이는 능력의 감소 같은 것이다.

국립암연구소는 이러한 도전을 극복하기 위한 새로운 방법을 개발했다. 한 팀은 종양과 접속했을 때 스스로 연료를 생산할 수 있는 CAR T 세포를 만들었고, 다른 팀은 특정 약물의 투여에 반응하여 특정 시간에 특정 세포의 기능을 ‘켜고 끌 수’ 있는 CAR T 세포를 공학적으로 만들었다.

생쥐 실험에서, 두 가지 유형의 증강된 CAR T 세포는 췌장암과 흑색종을 포함한 고형 암을 수축시켰는데, 이는 표준 CAR T 세포보다 훨씬 더 효과적이었다. 특히 흥미로운 것은 이 두 가지 기술을 단일 치료법으로 결합할 수 있는 가능성이며, 이는 시간을 두고 각각의 환자의 수요에 맞추어 조정할 수 있다는 것이다.

그러한 응용 프로그램은 수년간의 작업이 더 필요하겠지만, 이러한 도구들을 갖게 되었기 때문에, 많은 가능성을 열어줄 것이다.

자연에 기반을 둔 새로운 화합물

2017년 이후, 6개의 CAR T 세포 치료법이 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었지만 모두 혈액암 치료용이다.

CAR T 세포를 만들기 위해, T 세포라는 면역 세포를 환자의 혈액에서 채집한 후 실험실에서 CAR 혹은 키메라 항원 수용체라는 표면에 단백질을 생산하도록 설계한다. 그런 후 만들어진 T세포는 실험실에서 수백만 개로 증식되어 환자의 혈류에 다시 주입된다.

CAR T 세포는 보통의 세포가 가지고 있지 않은 능력을 갖도록 하는 인공적으로 만들어진 세포이다. 비록 "합성"이라 부르지만, 대부분 합성의 도구는 세포가 자연스럽게 작동하는 방식에 기초하고 있다.

'합성'은 자연에서 발견되지 않은 새로운 단백질과 분자 회로를 만든다. 하지만 세포들이 작동하는 방식이나 규칙, 그리고 함께 모이는 방식은 우리가 자연에서 보는 것과 유사하다. 쉽게 말해, CAR T 세포는 실험실에서 설계되었지만, 면역 세포에서 발견된 단백질을 그대로 활용한다.

이 새로운 연구에서는 CAR T 세포의 능력을 더 확장시켜 종양 세포를 인식하고 죽이는 것뿐만 아니라, 일단 종양에 도달하면 생존 확률을 높이기 위해 화합물을 생산하도록 IL(인터류킨)-2라는 분자에 초점을 맞췄다. IL-2는 T세포의 성장과 생존을 돕는 사이토카인(항 종양 효과를 발휘하는 활성 액성 인자)의 한 종류로, IL-2를 혈류에 직접 주입하면 종양 세포를 죽이는 면역 체계의 능력을 향상시킬 수 있다고 오랫동안 알려져 왔다. 그러나 IL-2를 주입함으로써 야기된 강력한 염증 반응은 독성이 너무 강해서 치료제로는 제약이 많았다.

게다가, IL-2가 T 세포에 도움이 되려면 정확하게 전달이 되어야 한다. IL-2가 암세포를 죽이는 데 필요한 곳에 도달하기 전에 다른 종류의 면역세포들이 IL-2를 가로채갈 수 있다.

베이스캠프 구축하기

이러한 문제들을 피하기 위해 별도로 두 개의 합성 수용체를 가진 CAR T 세포를 만들었다. 한 수용체는 췌장암 세포의 표면에 풍부한 메소테린이라는 단백질을 인식할 수 있는 CAR로 구성하였다.

두 번째 수용체는 합성 수용체 시스템인 synNotch로서 CD19라는 동일한 암세포의 다른 단백질을 인식하고 결합할 때, synNotch는 T 세포가 자신의 IL-2를 생산하도록 유도한다.

이 두 가지 기능을 서로 다른 수용체로 나누는 것은 몇 가지 잠재적인 이점이 있다. 양쪽 수용체가 종양세포에 결합하는 경우에만 두 개의 머리를 가진 CAR T 세포가 가장 강력하기 때문에 정상 조직에 부수적인 손상을 일으킬 가능성이 줄어든다. 또한 이러한 전달 방식은 IL-2가 주입에 의해 체계적으로 투여될 때 나타나는 부작용의 가능성을 크게 줄일 수 있다.

췌장암 세포를 주입시킨 쥐를 대상으로 실험했을 때, 이 접근법이 그들이 기대했던 대로 작동했다. 면역 체계가 작동하는 쥐들, 즉 잠재적으로 IL-2를 CAR T 세포보다 먼저 소모할 수 있는 세포를 갖고 있는 쥐들에서, 표준 CAR T 세포로 치료한 쥐들은 하나도 박멸하지 못했는데 비해 synNotch CAR T세포는 한 마리도 빠짐없이 췌장암을 박멸하였다.

CAR T세포는 정찰대와 같다. 그들은 장비를 갖추고 자급자족할 필요가 있다. IL-2 생산이 내장된 CAR T 세포들은 베이스캠프를 구축하고 생존하고 성장하기 위해 필요한 것을 가지고 있어야 한다.

연구원들이 이 베이스캠프 전략을 두 개의 다른 세포 집단(하나는 CAR T 세포 특성을 가지고 있고 다른 하나는 IL-2를 생성하는)으로 나눌 수 있는지 시험했을 때, 그것은 효과가 없었다. 다른 T 세포들은 CAR　T 세포에 연료를 공급하기 전에 결국 IL-2를 소모하게 되었다.

그리고 기존 연구에서 보듯이 표준 CAR T 세포와 함께 IL-2를 생쥐에 주입하는 것은 CAR T 세포의 효과를 향상시키지 않으면서 심각한 부작용을 증가시켰다.

시간 제어 T세포의 작용

두 번째 연구팀은 합성된 T 세포의 활동을 미세 조정하기 위한 다른 전략을 실험했다.

이를 위해 연구진은 일반적으로 사용되는 항바이러스제인 그라조프레비르와 유방암의 표준 치료제인 타목시펜을 포함해 이미 안전성이 입증되고 식품의약품안전청의 승인을 받은 약물을 사용하였다.

이 접근법을 사용하는 것은 조절된 유전자의 발현을 제어하기 위해 시간이 지나면서 조작할 수 있다는 것을 의미한다.

이 아이디어를 시험하기 위해, 연구 팀은 CAR 자체의 발현을 조절하는 합성 조절제를 포함한 CAR T 세포를 만들어 혈액 암 세포를 주입한 쥐에게 주입했다. 암세포는 CAR T 세포와 합성 조절기를 작동시키는 약물을 투여 받은 쥐에서는 근절되었지만, CAR T 세포만을 투여한 쥐에서는 근절되지 않았다.

연구 팀이 개발한 시스템이 혈액 속에서 증식하는 T세포의 능력을 향상시키면서, CAR T 세포에서 IL-2 유전자 발현을 활성화시키는 데 사용될 수 있다는 것을 발견했다.

마지막으로, 연구 팀은 하나의 세포에 하나 이상의 합성 회로를 내장할 수 있다는 것을 보여주었다. 예를 들어, IL-2 생산과 CAR 발현을 둘 다 켜는 데 성공했다. 이 실험에서, 두 가지 다른 약물과 두 가지 다른 합성 유전자 조절제를 사용하여 시간이 지나면서 이 두 가지 다른 기능의 분리된 제어를 잠재적으로 가능하게 했다.

두 가지를 함께 묶기

국립암연구소는 이 두 가지 새로운 기술을 결합하여 다수의 새로운 치료법을 만들 수 있다고 했다.

국립암연구소의 한 팀이 실험한 synNotch 수용체는 특히 고형 암에서 CAR T 세포가 효과적으로 작동하는 데 필요한 연료를 전달한다. 그리고 그 중 한 연구실이 설계한 시스템은 유전자 발현 경로를 제어할 수 있게 해주며, 실제로 약물을 적용하거나 제거함으로써 CAR T 세포 기능의 시간을 측정할 수 있었다.

그러한 조합은 또한 T세포의 고갈과 같은 면역요법의 다른 문제들을 해결할 수 있었다. 쥐를 대상으로 한 다른 연구들은 CAR T 세포에게 휴식 시간을 줌으로써 암세포를 죽이는 능력을 향상시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

하지만 만약 모든 면역 세포를 한 번에 억제한다면, 종양은 다시 자랄 수 있다.

서로 다른 지원 분자를 생성하는 능력을 가진 T 세포의 개체군이 서로 다른 약물을 사용하여 서로 다른 시간에 켜고 끌 수 있다면, 그것은 군대를 교대시키는 것과 같거나 지친 축구 선수들에게 교대를 하여 쉴 시간을 주는 것과 같다.

더 미래지향적인 것은 치료 중 종양의 행동에 대한 측정에 반응하여 실시간으로 CAR T 세포 활동을 조정하여 시간이 지나면서 T 세포가 보여주는 면역 증강 기능의 종류를 변화시킬 수 있다는 생각이라고 덧붙였다.

면역 체계와 종양 사이의 상호 작용은 "매우 역동적인 과정"이다. 그리고 대부분 종양은 면역 반응을 피할 수 있는 메커니즘을 가지고 있기 때문에 결국 승리한다. 그래서 만약 사람들이 종양이 어떻게 행동하는지를 관찰하고, 실제로 면역 세포의 기능을 수정하거나 조정할 수 있다면, 종양보다 한 단계 앞서 나갈 수 있을 것이다.

그러한 높은 수준의 맞춤화는 광범위한 작업을 필요로 하는 미래의 이야기이다.

국립암연구소는 2년 안에 췌장암 환자들에게 새로운 T 세포의 인간 실험을 시작하기를 희망하고 있다. 그러나 IL-2를 고형암에 어떻게 안전하게 전달할 것이냐에 달려있다.

IL-2는 면역세포로 조작될 수 있는 유일한 잠재적으로 도움이 되는 분자가 아니다. 다른 흥미로운 종류의 염증성 사이토카인, 심지어 항체와 같은 것들이 같은 종류의 표적요법 접근법으로 전달될 수 있을 것이다.

이러한 연구는 면역 체계가 암과 싸우는 방식에 대한 더 나은 이해에 바탕을 두고 있다. 면역 반응만 높일 수는 없다. 우리는 적절한 시간에 적절한 장소에서 반응시키는 방법을 배워야 한다.