투카티닙과 트라스투주맙 조합, 진행성 대장암에 승인

표준요법으로 치료 후 재발하거나 다른 부위로 전이가 된 대장암은 현재의 의학 기술로는 남은 치료 옵션이 거의 없고 또한 그 효과도 미미하여 환자들과 그 가족에게는 커다란 고통을 안겨주고 있다. 이런 어려운 상황을 ‘돌파’할 수 있는 표적요법 조합이 개발되어 미국 국립암연구소는 이에 대해 다음과 같이 신기술을 소개하고 있다.

수술로 제거할 수 없거나 다른 곳으로 전이된 일부 대장암 환자들은 새로운 치료 옵션(선택지)을 가지게 되었다. 1월 19일, 미국 식품의학청은 HER2라는 단백질을 과잉 생산하는 진행성 대장암 환자들을 위해 두 가지 표적 약물인 투카티닙과 트라스투주맙의 조합을 가속 승인했다.

가속 승인이란 FDA가 다양한 이유로 치료 선택지가 거의 없거나 국가적으로 시급한 치료법에 대해 그 효과가 뚜렷하여 시간이 많이 걸리는 기존 절차를 생략하고 단 시간에 승인을 한 후 후속절차를 밟게하는 정책을 일컸는다.

새로운 조합의 치료를 받을 자격이 있으려면, 자신의 종양에 RAS라는 유전자 그룹에 변화가 없어야 하며, 이전에 화학요법을 포함하여 적어도 두 가지 표준 치료를 받은 적이 있어야 한다.

가속 승인을 이끌어낸 'MOUNTAINEER'라는 임상시험에서 약물 조합을 투여 받은 사람의 38%가 종양이 줄어들거나 사라지는 것으로 나타났다. 또 다른 33% 사람들의 종양은 한동안 성장을 멈췄다. 연구 결과가 발표된 지난 해 7월 시점에, 약을 투여 받은 참가자의 절반 이상이 치료를 시작한 지 2년이 지난 후에도 살아 있었다.

표준 치료를 받은 후 전이성 대장암이 재발했거나 다시 자라기 시작한 사람들에게 이용 가능한 치료 옵션은 그다지 효과적이지 않았다.

기존의 치료법은 5% 미만의 반응률을 보이며 일반적으로 약 2~4개월 동안 질병을 통제할 뿐이다. 따라서 이 새로운 치료법(투카티닙+트라스투주맙)은 재발했거나 다시 자라기 시작한 HER2 양성 암환자들에게 상당히 실질적인 돌파구를 보여준다.

HER2 양성 종양은 대장암의 극히 일부에 지나지 않으며, 전체적으로 약 3%에 불과하다. 현실적으로, 표적 치료법으로 소규모 환자 그룹에 초점을 맞추어 임상 실험을 수행하기에 충분한 환자들을 모집하는데 고충이 있다고 전문가들도 인정한다.

하지만 이번의 연구와 같이 소수의 환자에게 도움이 되는 무언가를 발견했을 때, 그 결과는 매우 고무적이다.

암세포에 대한 연료 차단

HER2는 정상적인 세포의 성장에 한 역할을 한다. 많은 종류의 암에서, 암세포는 유전자 증폭으로 알려진 HER2 단백질을 생산하는 유전자의 복사본을 과잉으로 만들어낸다.

HER2 단백질의 홍수는 암세포를 걷잡을 수 없이 자라게 한다. 그러나 반대로, 암세포는 과잉 생산된 HER2에 의존하게 될 수 있고, 단백질의 흐름을 끊어버리면 암세포의 성장을 멈추거나 죽게 할 수 있다. 이것이 새 치료법의 열쇠가 될 수 있었다.

HER2의 역할은 HER2와 HER2 표적 치료법이 30%까지 과도하게 발현되는 유방암에서 가장 잘 이해가 된다. 지난 몇 년간 연구원들은 HER2가 일부 위암과 식도암에서도 과잉 생산된다는 사실을 밝혀냈고 HER2가 다른 유형의 암에 미치는 영향을 알아내려고 노력하고 있다.

신규로 진단을 받은 전이성 대장암 환자들은 점점 더 특정한 종류의 유전자 염기서열분석을 한다. 이 염기서열분석을 통하여 승인된 약물로 표적이 될 수 있는 유전자 변화뿐만 아니라 특정 치료에 대한 내성을 예측할 수 있는 돌연변이를 찾고 있다.

학자들이 돌연변이를 찾기 위해 종양의 염기서열분석을 할 때, 우연히 HER2의 증폭을 발견했다. 그러나 대장암에 대한 HER2를 표적으로 삼는 FDA의 승인을 받은 치료법이 없었다.

연구원들은 HER2 양성 유방암 치료의 중추였던 트라스투주맙과 유방암에서 트라스투주맙과 결합하는 데 특히 효과가 있는 것으로 입증된 신약인 투카티닙의 두 가지 약물에 대한 작은 연구를 시작했다.

쥐를 모델로 한 연구에서 이 두 약물을 함께 투여했을 때 효과가 더 좋다는 것이 반복적으로 밝혀졌다, 각각의 약 자체는 대장암에서 약간의 항종양 효과를 가지고 있지만, 그것들을 합치면 효과는 1 더하기 1은 2가 아니라 3이었다.

연구 팀은 연구 참가한 환자들에게서 뭔가 유사한 현상을 보았다. 참가자들에게 투카티닙만 주었을 때, 어떤 사람들의 종양은 한동안 성장을 멈췄지만 줄어들지 않았고, 결국은 치료에 트라스투주맙을 추가하게 되었다.

일부 환자들에서 보인 장기적인 종양 통제

투카티닙을 제조하는 시젠 사는 연구팀에 자금을 지원하여 더 큰 규모의 ‘MOUNTAINEER 실험’을 실시했는데, 이 실험은 진행 중인 대장암이 재발했거나 이전 치료 후 줄어들지 않은 84명의 연구 참가자들을 대상으로 투카티닙과 트라스투주맙의 조합을 테스트했다. 대부분의 참가자들은 간과 폐에 전이성 종양이 있었다.

참가자들은 또한 그들의 암에 RAS 돌연변이가 없다는 것을 보여주는 유전자 검사를 받아야 했다. RAS 돌연변이는 HER2를 차단하더라도 암세포가 계속 성장할 수 있게 해 그 치료법을 쓸모없게 만드는 것으로 간주되었다.

‘MOUNTAINEER 실험’ 참가자들은 그들의 암이 다시 자라기 시작하거나 부작용을 겪을 때까지 투카티닙과 트라스투주맙을 투여 받았다.

임상시험 결과가 2022년 유럽의학종양학회의 세계위장관암학회에서 발표될 당시, 실험 참가자들의 종양은 1년이 조금 넘는 기간 동안 치료에 지속적으로 반응했다.

‘MOUNTAINEER 실험’에 남아있는 환자들을 한동안 계속 추적하는 것이 중요하다. 왜냐 하면 치료에 반응을 지속하는 환자들의 경우, 비교적 오래 지속되었지만 그 반응이 다른 치료법보다 환자의 생존에 유리할지는 아직 알려지지 않았기 때문이다.

‘MOUNTAINEER 실험’의 전체 생존의 중위수는 2년이 조금 넘었다. 연구자들은 대규모 임상시험에서 이미 여러 가지 치료를 받은 진행성 대장암 환자의 경우 전체 생존 기간이 약 7개월이라고 말했다. 다만 종양이 HER2를 과도하게 발현하고 RAS 변이가 없는 사람들은 어떤 치료를 받든 상관없이 더 오래 사는 경향이 있을 수 있다고 덧붙였다.

‘MOUNTAINEER 실험’을 하는 동안 보인 가장 흔한 부작용은 설사와 피로, 발진, 메스꺼움, 발열, 오한과 같은 트라스투주맙 주입에 대한 반응이었다. 가장 흔한 심각한 부작용은 고혈압이었다. 84명의 참가자 중 6%(5명)가 부작용 때문에 투카티닙의 투여량을 감소 또는 중단하였다.

그러나 표적약물 조합으로 인한 부작용의 심각성과 빈도는 이러한 환자들에게 일반적으로 사용될 화학요법 약물에서 볼 수 있는 것보다 적었다.

더 긴 반응을 보이는 복합 요법은 없나?

‘MOUNTAINEER 실험’의 이러한 결과는 MOUNTAINEER-03이라는 진행 중인 후속 연구로 이어졌다. 이 무작위 임상 시험은 전이성 HER2 양성 대장암의 초기 치료로서 화학요법과 다른 표적요법을 사용하는 표준 치료에 투카티닙과 트라스투주맙을 추가하는 것을 시험하고 있다.

다른 실험들은 또한 이전에 치료를 받은 적이 있는 진행성 대장암 환자들을 대상으로 다른 표적 약물들의 조합을 시험하고 있는데, 투카티닙과 트라스투주맙과 같은 약물들이 함께 투여되었을 때 더 효과가 있는지 여부를 확인하기 위해서이다.

HER2 양성 종양이 진행된 사람들의 경우, 연구원들은 항체-약물 접합체라고 불리는 약물의 일종인 트라스투맙 데룩스테칸(상표명 : 엔허투)과 같은 단백질을 표적으로 하는 다른 치료법을 시험하는 데 관심이 있었다.

만약 이런 약물들이 재발 후에 이런 환자들에게 화학 요법 투여를 더 지연시키기 위해 사용될 수 있다면, 그들에게 더 많은 선택지와 더 나은 삶의 질을 줄 수 있을 것이다.