자누브루티닙의 승인으로 만성 림프구성 백혈병에 대한 표적 치료가 개선되었다

식품의약품안전청(FDA)이 최근 의약품 자누브루티닙(상표명 : 브루킨사)을 승인으로, 만성 림프구성 백혈병(CLL)이나 소 림프구성 림프종(SLL) 환자들은 현재 일반적인 CLL 요법보다 부작용이 적고 더 효과적인 치료 선택지를 갖게 되었다.

1월 19일에 발표된 이 승인은 자누브루티닙을 시험한 두 개의 대규모 임상시험에 기초한 것이다.

‘SEQUOIA’라는 첫 번째 실험에서, 자누브루티닙을 초기 또는 첫 번째 치료로 받은 CLL 환자들은 연구에서 리툭시맙(상표명 : 리툭산)과 화학요법 약물 벤다무스틴을 투여 받은 환자들보다 암이 악화되지 않고 더 오래 살았다.

‘ALPINE’으로 알려진 두 번째 실험에서, 연구자들은 자누브루티닙을 몇 가지 도전적인 부작용이 있는 것으로 알려진 이브루티닙(상표명 : 임브루비카)이라고 불리는 동일한 유형의 일반적인 CLL 치료법과 비교했다. 두 약물 모두 CLL 세포의 성장과 생존을 촉진하는 BTK(브루톤 티로신 키나제)라는 단백질을 억제한다.

‘ALPINE’ 시험은 두 가지 약물을 2차 치료로 시험했는데, 이는 CLL에 대한 최소 한 가지 치료 과정 후에 암이 재발한 환자를 의미한다.

치료를 시작한 지 2년이 지난 시점에서 자누브루티닙을 투여 받은 환자의 78% 이상이 암의 성장 없이 생존한 데 비해, 이브루티닙을 복용한 환자의 66%는 암의 성장이 없었다. 자누브루티닙은 일반적으로 예후가 좋지 않은 유전자 돌연변이를 가진 암 환자들에게 특히 효과적이었다.

그리고 자누브루티닙은 CLL의 재발을 막는 데 더 잘 작용했을 뿐만 아니라, 이브루티닙보다 부작용이 적었다.

자누브루티닙의 제조사인 ‘BeiGene’이 자금을 지원한 ‘ALPINE’ 시험의 결과는 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표되었고 2022년 12월 13일 미국혈액학회(ASH) 연례 회의에서 발표되었다.

자누브루티닙은 또한 맨틀 세포 림프종을 포함한 몇몇 다른 암을 치료하는 것으로 승인되었다.

국립심장, 폐, 혈액 연구소 림프 악성종양 연구소의 선임 연구원인 Adrian Wiestner 박사는 거의 10년 전에 CLL에 대한 최초의 승인으로 이브라트리닙은 이 질환을 가진 사람들에게 "획기적인" 것이었다고 말했다.

자누브루티닙과 같은 CLL용 신약의 등장은 "좋은 것을 훨씬 더 좋게 만드는 것"이라고 위스트너 박사는 말했다.

더 나은 BTK 억제제?

천천히 성장하는 혈액과 골수의 암인 만성 림프구성 백혈병(CLL)은 주로 림프절에서 발견될 때 소 림프구성 림프종(SLL)으로도 알려져 있으며, 미국 성인들에게 가장 흔한 형태의 백혈병 중 하나이다.

BTK는 CLL에서 발견되는 암성 백혈구뿐만 아니라 일부 정상 백혈구의 성장과 생존을 지원하는 데 중요한 역할을 한다. 이브루티닙, 자누브루티닙, 그리고 CLL 치료에 사용되는 아칼라브루티닙(상표명 : 칼퀸스)이라는 또 다른 약물은 BTK의 활동을 방해함으로써 작용한다.

이런 억제제는 암세포를 통한 활발한 소통의 흐름을 차단한다고 위스트너 박사는 설명했다. 그는 BTK 억제제는 일반적으로 무기한 복용하도록 처방되며, 가능한 한 오랫동안 BTK 단백질의 작용을 차단하는 것을 목표로 한다고 덧붙였다.

칼라브루티닙과 마찬가지로, 자누브루티닙은 새로운 유형의 BTK 억제제이며, 특히 이브루티닙의 단점을 해결하기 위해 설계되었다. 예를 들어, 자누브루티닙은 BTK 단백질을 더 정확하게 결합시키고, 더 많은 BTK 단백질에 더 오랫동안 결합된 상태로 유지하며, 치료 중에 체내에서 고농도로 지속된다고 연구 저자들은 지적했다.

자누브루티닙은 체내에 지속적으로 쌓여있기 때문에 이브루티닙과 칼라브루티닙 모두와 구별된다. 암세포가 더 많은 BTK 단백질을 만들기 때문에, "자누브루티닙은 잠재적으로 그것을 다시 억제하기 위해 여전히 근처에 머물고 있다"고 제니퍼 R 브라운 박사는 말했다. 다나-파버 암 연구소의 CLL 센터장이자 알파인 연구의 수석 조사관인 브라운 박사는 12월 ASH 회의에서 교육 세션을 진행했다.

‘ALPINE’ 시험에서 재발하거나 난치성 CLL 또는 SLL에 걸린 652명의 성인에게 무작위로 자누브루티닙 또는 이브루티닙을 투여했는데, 이들은 둘 다 알약으로 복용하였다. 모든 참가자는 이전에 CLL에 대해 적어도 하나의 비-BTK 억제제 치료를 시도하였다.

자누브루티닙을 투여 받은 참가자의 약 86%가 적어도 어느 정도 암의 퇴행(종양의 크기가 줄거나 암의 강도가 줄어드는 것)을 경험한 반면, 이브루티닙을 투여 받은 참가자의 76%가 암의 퇴행을 경험했다.

이브루티닙을 투여 받은 환자들이 암이 악화되지 않고 살 수 있는 평균 수명(무진 행 생존으로 알려져 있음)은 3년에 불과했다. 자누브루티닙 그룹에서 암이 악화된 경험이 있는 사람은 충분하지 않았기 때문에 중위수의 무 진행 생존을 확인할 수 없었다.

예기치 않게, 자누브루티닙은 암이 치료를 더 어렵게 만드는 특정 유전자 변화(TP53이라는 유전자의 돌연변이 또는 17p 감소로 알려진 염색체 변화)를 가진 환자들에게 특히 잘 작용했다.

자누브루티닙 치료를 시작한 지 2년이 지났을 때, 이들 돌연변이 중 하나 또는 둘 다를 가진 환자의 78%가 암이 악화되지 않은 채 여전히 생존해 있었던 데 비해, 이브라티닙을 복용한 환자의 56%는 암이 악화되지 않았다.

브라운 박사는 ASH 회의에서 이 고위험 환자들의 자누브루티닙과의 무 진행 생존의 차이가 "정말로 상당히 놀랍다"고 말했다.

부작용은 적지만 위험은 여전하다

CLL에 대한 BTK 억제제는 무기한 복용되기 때문에 부작용이 주요 관심사이다. 이전 보고서에 따르면 이브루티닙을 복용하는 환자의 거의 4분의 1이 부작용 때문에 치료를 중단한다고 한다.

‘알파인’ 시험에서 치료를 시작한 지 약 2년 만에 이브루티닙 그룹의 환자 중 22%가 부작용으로 치료를 종료한 반면, 자누브루티닙 그룹의 환자는 15%였다.

이브루티닙과 자누브루티닙의 가장 일반적인 부작용은 유사했으며 백혈구 감소, 상기도 감염, 빈혈, 관절 경직 등이 포함되었다.

심한 고혈압의 비율은 두 치료 그룹에서 비슷했지만, 자누브루티닙으로 치료받은 사람들에게서는 다른 심장 관련 부작용이 덜 발생했다. 불규칙한 심장 박동으로 특징지어지는 심방세동(심방의 잔 떨림)은 이브루티닙보다 자누브루티닙에서 덜 흔했다.

자누브루티닙 그룹의 환자 중 심장 관련 문제로 사망한 사람은 단 한 명도 없는 반면, 이브루티닙 그룹의 6명의 환자는 치명적인 심장 증상을 보였다.

CLL 환자에 대한 치료법의 최적화

CLL에 대한 이브루티닙보다 자누브루티닙에 대한 선호는 질병 치료를 위한 국가 종합 암 네트워크 지침에 이미 반영되어 있다고 이브루티닙의 제조사 중 하나인 AbbVie로부터 연구 자금을 받은 비스트너 박사는 지적했다.

브라운 박사는 이브루티닙을 복용하고 있지만 부작용 때문에 중단을 계획하고 있는 환자들에게 "그 사람은 잠재적으로 상당한 혜택을 받아 자누브루티닙으로 전환될 수 있다"고 말했고, 이는 진행 중인 시험에 의해 뒷받침된다.

자누브루티닙은 CLL의 1차 치료에 권장되는 몇 가지 옵션 중 하나이다. 따라서 연구자들이 해결해야 할 큰 문제는 표적 치료 베네토클락스(상표명 : 벤클렉스타)를 포함하여 CLL에 사용할 수 있는 다른 치료법과 함께 어떻게 그것을 가장 잘 사용할 수 있느냐 하는 것이라고 위스트너 박사는 말했다.

특히 관심이 집중된 분야는 "치료를 1년 또는 2년으로 압축하는 치료 전략을 개발하는 것이며, 일반적으로 다른 종류의 약물과 함께 BTK 억제제를 포함할 수 있는 결합요법을 사용하여 치료를 계속할 필요 없이 깊고 지속적인 관해를 달성하는 것"이라고 그는 말했다.