췌장암에 대한 잠재력을 보여준 KRAS 표적 약물들의 인간 임상시험이 임박하다

췌장암은 치료에 내성을 보이기로 악명 높은 공격적인 질병이다. 많은 암 유형과 대부분의 췌장암은 KRAS라는 유전자의 돌연변이에 의해 유발되기 때문에 연구자들은 오랫동안 이러한 변형된 유전자로 만들어진 돌연변이 KRAS 단백질의 작용을 차단하는 약물을 찾아 왔다.

그러나 최근까지 돌연변이 KRAS 단백질의 암 유발 효과를 차단하는 약물을 개발하려는 노력은 성공하지 못했다.

이제, 쥐를 대상으로 한 새로운 연구의 결과는 G12D로 알려진 특정 KRAS 돌연변이를 가진 췌장 종양을 직접 표적으로 노리는 유망한 실험 약물을 확인했다. G12D 돌연변이는 췌장암에서 가장 흔하며, 이 암으로 진단을 받은 사람의 약 35%에 존재한다.

MRTX1133으로 알려진 이 신약은 인간의 질병을 가깝게 모방한 KPC로 알려진 유전자 조작 쥐 모델을 포함하여 KRAS G12D 돌연변이를 가진 인간 췌장암의 여러 쥐 모델에서 종양을 축소하거나 성장을 멈추었다. NCI가 지원하는 연구의 결과는 12월 5일 ‘Cancer Discovery’에 발표되었다.

새로운 연구에 참여하지 않은 NCI 암 연구 센터의 지 루오 박사는 "MRTX1133은 췌장암의 쥐 모델에서 이렇게 유망한 결과를 얻은 최초의 KRAS 차단 약물이자 최초의 표적 치료제"라고 말했다.

뤄 박사는 "췌장암에서 가장 엄격한 췌장암 쥐 모델"로 여겨지는 KPC 쥐들의 연구 결과는 이 약이 KRAS G12D 변이 췌장암 환자들의 종양을 축소시킬 수 있다는 "조심스럽지만 낙관하게 만든다"고 말했다.

"췌장암의 KPC 마우스 모델은 인간의 질병과 매우 유사하게, 모든 실험된 약물에 대해 매우 강한 내성을 가지고 있다" 고 이번 연구를 공동으로 이끈 펜실베이니아 대학 에이브람슨 암 센터의 벤 스탠저 박사가 말했다.

MRTX1133 치료로 스탠저 박사는 이 쥐들의 췌장암에 대항하여 "10년 동안 여러 화합물을 실험해 본 것보다 더 큰 종양의 축소를 보았다"고 말했다.

치료는 면역 세포가 췌장 종양에 침투하는 것을 돕는다. KRAS 단백질은 일반적으로 ON-OFF 스위치와 같은 역할을 한다. 특정 신호에 반응하여, 그것은 활성화되고 세포가 성장하고 분열하도록 지시한다. 신호가 더 이상 존재하지 않으면 꺼진다. 그러나 KRAS G12D와 같은 KRAS의 일부 돌연변이 형태는 성장 신호가 없는 경우에도 활성화되어 제어되지 않은 세포 성장을 초래한다.

KRAS G12D 돌연변이는 췌장암 3개 중 1개 이상과 대장암 10개 중 1개, 기타 여러 암 유형에 존재한다.

KRAS G12D에 효과적으로 결합하는 화합물을 개발하는 것은 어려운 것으로 입증되었지만, MRTX1133을 개발한 회사인 ‘미라티 테라퓨틱스’의 연구원들은 최근 연구에서 이 약이 KRAS 단백질의 G12D 돌연변이 형태의 작용을 특별히 차단한다는 것을 보여주었다. 같은 연구에서, 그 약은 면역 체계가 약해진 쥐에게 인간 췌장암 세포를 이식함으로써 만들어진 쥐 모델의 종양을 축소시켰다.

중요한 것은, 이 새로운 연구에 사용된 췌장암 모델들이 대부분의 사람들이 그렇듯이 온전한 면역 체계를 가지고 있다는 것이라고 뤄 박사는 말했다. 이 모델에는 실험실에서 자란 쥐의 췌장암 세포를 피부 아래 또는 췌장에 이식하여 만들어진 종양의 쥐와 KPC 쥐가 포함되었다.

KPC 쥐는 "기존의 암세포를 쥐에게 주입하는 것과 반대로, 종양이 [인간에게] 자연적으로 발생하는 방식인 정상 췌장 세포에서 종양이 발생하도록 유전자 공학적으로 만들어졌다"고 스탠저 박사는 설명했다.

그의 팀은 이 모든 모델에서 MRTX1133이 KRAS G12D 돌연변이 췌장 종양의 성장을 억제했을 뿐만 아니라 완전히 이해되지 않은 간접적인 영향을 통해 암세포를 둘러싼 환경에 변화를 일으켰다는 것을 보여주었다.

스탠저 박사는 췌장암을 치료하기 어렵게 만드는 것 중 하나는 종양 세포가 주변에 단백질과 암이 아닌 세포로 이루어진 촘촘한 그물망을 형성한다는 것이라고 설명했다. 이 거미줄 같은 그물망은 종양 미세 환경이라고 불리는 것의 일부인데, 종양 세포가 자라도록 돕고 면역 체계가 그것들을 공격하는 능력을 손상시킨다.

치료법이 종양 세포를 죽이는 데 매우 효과적일 때, "보통 당신은 미세 환경의 일부인 면역 세포의 변화뿐만 아니라 종양 미세 환경의 일종의 리모델링을 촉발한다."고 뤄 박사는 말했다.

실제로 스탠저 박사팀은 MRTX1133으로 KRAS G12D 활성을 차단하면 종양 미세 환경에 여러 변화가 생긴다는 사실을 밝혀냈다. 가장 주목할 만한 것은 MRTX1133을 이용한 치료는 "T세포라고 불리는 암과 싸우는 면역세포가 종양 속으로 침투하게 했다"고 그는 말했다 그는 "T세포가 이제 암세포를 인식하기 시작할 수 있다는 것을 의미하기 때문에 이 발견은 고무적이다"라고 설명했다

또 연구팀이 쥐에서 T세포를 제거했을 때 실험 약물에 반응해 종양이 그만큼 줄어들지 않고 치료가 중단된 후 더 빠르게 성장하는 것을 발견했다.

면역 체크포인트 억제제로 MRTX1133을 검사하기

이러한 발견들은 MRTX1133이 종양을 공격하기 위해 면역 체계를 동원하여 약물의 효과를 향상시키는 데 도움이 된다는 것을 암시한다고 뤄 박사는 말했다. 그것은 T세포가 암세포를 죽이는 것을 돕는 면역 체크포인트 억제제와 이 약을 결합하는 것이 더 효과적일 수 있다는 것을 의미할 수 있다고 그는 말했다.

그리고 뤄 박사는 "췌장암에서 체크포인트 억제제가 일반적으로 잘 작동하지 않기 때문에 흥미롭다"고 말했다. 그는 MRTX1133이 암과 싸우는 T세포와 다른 면역세포가 종양 안으로 침투할 수 있게 해준다면, "그것은 체크포인트 억제제가 들어와 더 잘 작동할 수 있는 기회를 만든다"고 말했다

사실, 스탠저 박사는 그와 그의 동료들이 다음에 쥐 모델에서 MRTX1133과 면역요법 약물의 조합을 시험할 계획이라고 말했다.

쥐를 대상으로 한 연구는 G12C로 알려진 KRAS의 다른 돌연변이 형태를 차단하는 약물을 사용하는 유사한 조합 접근법에 대한 유망한 결과를 보여주었다. 그리고 비소세포 폐암 환자들을 대상으로 KRAS G12C 억제제와 면역 체크포인트 억제제를 병용한 임상시험이 이미 진행 중이라고 뤄 박사는 말했다.

타격하기 어려운 암 단백질을 표적으로 삼는 진전이 계속되고 있다

KRAS는 암 연구에서 가장 타격하기 어려운 표적 중 하나였다. 그러나 지난 2년 동안, 두 가지 신약인 소토라십(상표명 : 루마크라스)와 아다그라십(상표명 : 크라자티)은 KRAS G12C 돌연변이를 가진 비소세포 폐암 환자들을 치료용으로 승인을 받았다. 이 돌연변이는 다른 암에서 덜 자주 발생하며 췌장암의 약 1~2%에서만 나타난다. 그럼에도 불구하고, 연구자들은 KRAS G12C 돌연변이를 가진 다른 암을 가진 사람들의 소규모 임상 실험에서 두 약물을 테스트하기 시작했다.

예를 들어 진행된 췌장암 환자 38명을 대상으로 한 실험에서 소토라십은 참가자의 약 20%에서 종양을 축소시켰다. 진행성 대장암 환자들을 대상으로 한 실험에서도 유사한 결과가 관찰되었다.

KRAS 억제제와 면역 체크포인트 억제제를 결합함으로써 얻을 수 있는 또 다른 잠재적인 이점은 이 약들이 "완전히 다른 메커니즘을 통해" 작동한다는 것이라고 뤄 박사는 말했다. "따라서 두 가지 치료 전략을 동시에 회피할 수 있는 종양에서 내성을 경험할 가능성이 적다."

하지만, 그와 스탠저 박사 두 사람은 MRTX1133의 다음 중요한 단계는 췌장암 환자들에게 그것이 안전한지 확인하기 위해 스스로 그것을 테스트하는 것이라고 강조했다.

스탠저 박사는 "우리는 이것과 다양한 회사들이 개발하고 있는 KRAS를 표적으로 삼는 다른 약들이 2023년에 임상시험에 진출할 것으로 낙관한다"고 말했다.