면역요법의 심장 관련 부작용의 잠재적인 원인을 규명한 연구

면역 체크포인트 억제제(ICIs)로 알려진 면역 치료제는 점점 더 많은 암을 치료하기 위해 사용된다. 이 약들은 종양을 축소시키고 오랫동안 접근하지 못하게 하면서 매우 효과적일 수 있다. 하지만 일부 환자들에게는 심각한 부작용을 일으킬 수도 있다.

이 약들의 드물지만 종종 치명적인 부작용은 심장의 심한 염증인 심근염이다. 연구원들은 이제 그들이 이 심각한 문제의 주요 원인 중 하나라고 믿는 것을 확인했다. T 세포라는 면역 세포가 α-마이오신이라고 불리는 심장 세포의 단백질을 공격한다.

이 연구는 주로 생쥐를 대상으로 이루어졌는데, 사람과 거의 같은 방식으로 면역 체크포인트 억제제로 치료한 후 심근염을 경험한 생쥐 모델을 사용했다.

연구진은 11월 16일 ‘네이처’지에서 면역 체크포인트 억제제(ICIs)로 인한 심근염으로 사망한 몇몇 사람들의 혈액과 조직 샘플을 이용한 제한적인 실험이 쥐의 발견과 일치했다고 보고했다.

저스틴 발코 박사(밴더빌트대학 의료센터)는 "우리는 면역 체크포인트 억제제에 의해 야기되는 부작용의 메커니즘을 더 잘 이해하기 시작했다. 이제 우리는 면역 체크포인트 억제제(ICIs)로 인한 심근염에 대해 더 잘 이해하게 됐다"고 말했다.

이 발견은 연구원들이 이 부작용의 위험이 증가할 수 있는 사람들을 식별하는 방법이나 심지어 그것을 예방하는 방법을 찾는데 도움이 될 수 있다고 밝혔다. 하지만 그러기 전에 훨씬 더 많은 환자들로부터 훨씬 더 많은 데이터가 필요하다.

면역 체크포인트 억제제(ICIs)를 복용하는 사람이 많아짐에 따라 심근염이 더 큰 관심사가 되고 있다.

면역 체크포인트 억제제는 면역 체계가 종양을 감지하고 공격하는 것을 돕고, 그렇게 함으로써 그들은 T 세포군을 끌어 모을 수 있다. 하지만 그 T세포들은 때때로 그들이 원하지 않는 곳으로 가서 신체의 다른 부분, 가장 일반적으로 대장과 폐에 있는 건강한 세포들을 공격할 수 있다.

이 장기들은 염증을 일으켜 통증과 호흡곤란 그리고 다른 증상들을 일으킨다. 이러한 부작용들은 일반적으로 스테로이드로 치료되는데, 스테로이드는 그 나름의 부작용이 생길 수 있다.

발코 박사와 이 연구에 참여한 두 명의 다른 연구원들인 더그 존슨 박사와 자비드 모슬레히 박사는 6년 이상 전에 ICI로 인한 심근염을 조사하기 시작했다. 당시 밴더빌트의 임상 연구원이었던 존슨 박사와 모슬레히 박사는 놀라운 문제를 논의하기 위해 발코 박사를 방문했다. ICI를 복합 투여한 흑색종 환자 2명이 중증 심근염에 걸려 사망했다.

몇몇 다른 기관의 연구원들과 함께, 그들은 이 두 죽음에 대한 짧은 논문을 발표했다. 다른 임상의들의 논문에 대한 반응을 바탕으로, 그들은 이것들이 별개의 독립적인 사건들이 아니라는 것을 알게 되었다. 발코 박사는 "그것은 분명히 문제였고 우리가 해결할 필요가 있다고 느꼈다"고 말했다. 

NCI의 암 치료 평가 프로그램의 엘라드 샤론 박사는 가장 최근의 데이터는 ICI로 치료받은 사람들 중 1% 미만이 심각한 심근염에 걸린다는 것을 시사한다고 설명했다. 샤론 박사는 이 질환이 두 가지 다른 체크포인트 억제제의 조합으로 치료를 받은 사람들에게서 더 자주 발생한다고 설명했다.

희귀함에도 불구하고 ICI에 의한 심근염은 심각한 문제라고 심장 종양학을 전공한 심장병 전문의이자 웰 코넬 의학의 사이에드 사이 마무드 박사가 설명했다.

마흐무드 박사는 "올해 미국에서 100만 명에 이르는 암 환자들이 치료 과정의 어느 시점에서 면역 체크포인트 억제제의 후보가 될 수 있다"고 말했다. 그는 "ICI로 인한 심근염에 걸린 사람의 절반 정도가 심장과 관련된 심각한 사건을 겪을 것이고, 그 결과 많은 사람들이 사망할 것"이라고 덧붙였다.

그는 "특히 우리가 심근염에 걸리기 쉬운 사람들을 제한적으로 이해했기 때문에 치료를 받을 위험이 있다고 생각할 수 있는 많은 환자들이 있다"고 말했다.

샤론 박사는 수술 전후 초기 암 환자들에게 면역 체크포인트 억제제가 점점 더 많이 사용되고 있다고 말했다. 지금까지, 이런 식으로 면역 요법을 사용하는 것은 일반적으로 환자의 암 관련 결과를 향상시키는 것으로 나타났다고 샤론 박사는 말했다.

다만 "더 건강한 인구집단에게 체크포인트 억제제를 투여하고 있다"는 의미도 담겨, 심근염과 같은 심각한 염증성 부작용이 더 큰 관심사가 되고 있다.

심장에 대한 면역 공격을 유발하는 것

2021년 이 새로운 연구에 참여한 많은 연구자들이 그들이 개발한 ICI가 유발한 심근염의 쥐 모델을 설명하는 논문을 발표했다. 발코 박사는 이 모델을 손에 넣음으로써, 연구팀은 이 염증이 왜 발생하는지, 그리고 어쩌면 어떻게 예방할 수 있는지를 더 철저히 조사하기 시작할 수 있을 것이라고 말했다.

연구팀의 발견 중 일부는 예상된 것이었다고 발코 박사는 말했다. T세포가 너무 많다는 것은 염증의 특징이기 때문에 심근염을 앓고 있는 쥐의 심장과 주변에서 그렇게 많은 T세포를 발견한 것은 놀라운 일이 아니었다.

그러나 다른 두 가지 중요한 발견은 더 놀라운 것이었다. 하나는 대부분의 T세포가 CD8+T세포라는 것인데, CD8+T세포는 감염되거나 질병에 걸린 세포를 죽이는 데 주로 책임이 있는 T세포의 종류다. 다른 하나는 CD8+T 세포의 과도한 존재가 이러한 유형의 심근염의 전제 조건이었다는 것이다. 그들은 다른 종류의 T 세포의 많은 개체군이 심장에 심각한 염증을 일으키지 않는다는 것을 보여주었다.

그들은 또한 처음부터 α-마이오신이 심근염에 관여할 수도 있다고 추측했다고 발코 박사는 지적했다. 심장의 수축 기능에 중요한 단백질로서 심장에서 가장 흔한 단백질 중 하나이다. 그리고 이전의 연구들은 그 단백질을 심근염과 연관시켰다.

α-마이오신에 집중하는 것은 유익한 것으로 입증되었다. 예를 들어, α-마이오신은 더 많은 T 세포의 생성을 유도했을 뿐만 아니라 심근염을 가진 쥐의 심장과 주변에 있는 많은 T 세포들은 오직 α-마이오신 만을 인식하고 붙잡고 있었다.

종합해보면, 발코 박사와 그의 동료들은 그들의 발견이 α-myosin이 쥐의 "자동 항원"일 수 있다는 것을 나타낸다고 믿는다. 즉, 자가 면역 반응을 일으켜 면역 세포가 심장을 공격하도록 방향을 바꾼다.

그 후 다음과 같은 질문이 되었다. α-마이오신이 인간에게도 같은 일을 하고 있나?

연구진이 ICI로 인한 심근염을 앓은 세 사람의 혈액과 조직 샘플을 분석한 결과 그럴 가능성이 있는 것으로 보인다. 예를 들어, 쥐 연구에서 보았던 것처럼, 그 샘플들에서 많은 T 세포들이 α-마이오신을 특정적으로 인식하였다.

심근염 바이오마커 및 치료의 전망

발코 박사는 인간의 심근염이 α-마이오신을 특이적으로 인식하는 CD8+T 세포의 축적에 의해 발생한다는 것을 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 경고했다. 만약 그렇다면, 그는 그들의 연구가 ICI로 인한 심근염을 더 잘 해결할 수 있는 방법으로 이어질 수 있기를 희망한다.

그들의 발견은 "우리에게 심근염의 위험이 있는 환자를 식별하기 위한 바이오마커와 진단을 개발할 기회를 제공한다"고 그는 말했다. "우리는 지금 그것을 연구하고 있다."

마흐무드 박사는 CD8+T 세포만을 차단하거나 α-마이오신 만을 인식하는 약물을 개발하는 등 ICI로 인한 심근염을 치료할 수 있는 잠재적인 선택지를 가리킬 수도 있다고 말했다.

그동안 적어도 한 연구는 ICI로 인한 심근염이 심각해지기 전에 잠재적으로 발견할 수 있는 방법을 밝혀냈다. 그리고 현재 대규모 임상시험이 ICI에 의한 심근염의 치료제로 아바타셉트(상표명 : 오렌시아)를 시험하고 있다. 류머티즘과 다른 형태의 관절염을 포함한 몇 가지 자가 면역 질환을 치료하기 위해 승인된 아바타셉트는 T세포를 차단함으로써 작용한다.

면역치료제의 부작용에 관해서는 균형을 잡는 것이 중요하다고 샤론 박사는 경고했다.

그는 "이것들은 잠재적으로 생명을 구하는 치료법이다. ICI가 유발할 수 있는 부작용의 가능성을 고려해야 하지만 우리는 사람들이 희귀한 부작용에 대한 두려움 때문에 그것들을 피하는 것을 원하지 않는다"고 밝혔다. 

ICI에 대한 데이터는 치명적일 가능성이 있는 암 환자들을 위해 ICI를 사용하는 것을 강력히 선호한다고 그는 계속했다.

"이번 연구가 무엇보다 보여주는 것은 심근염과 같은 ICI의 심각한 부작용을 예방하고 완화하고 치료할 수 있는 방법을 찾을 수 있는 길이 있다는 것이다."