화학항암제 부작용 줄일 수 있을까

암 치료제로 실험이 이루어진 많은 약물들은 종양을 줄이거나 제거하는데 큰 가능성을 보여주었지만 한 가지 중요한 측면에서 실패했다. 그것들은 또한 심각한 부작용을 일으키면서 건강한 조직을 손상시킨다.

정상적인 조직과 장기의 손상은 약물의 투여량이나 약물이 투여될 수 있는 시간을 제한하거나 추가 테스트에서 배제될 수 있다. 새로운 연구에서 미국립암연구소(NCI)가 자금을 지원하는 연구원들은 한 가지 약물에 대해 이 문제를 해결하는 새로운 방법을 고안했다. 그들은 장 조직에 발생하는 손상 때문에 폐기되었던 한때 유망했던 화학요법 약물을 켜짐과 꺼짐 스위치가 있는 화합물로 변형시켰다.

on 스위치는 정상 조직이 아닌 종양에서 발견되는 효소에 의해 촉발되도록 설계되어 화합물을 활성의 항암 약물로 전환했다. Off 스위치는 위장관의 분자에 의해 활성화되어 화합물이 활성의 약물로 전환되기 어렵게 하며 원치 않는 조직 손상을 방지한다.

쥐를 대상으로 실험했을 때, DRP-104라고 불리는 이 신약은 내장에 있는 세포보다 11배나 더 많은 암을 죽이는 화합물을 종양 세포에 전달했다. DRP-104는 오리지널 약만큼 종양을 제거하는데 탁월했다. 그러면서도 정상적인 내장 조직에 큰 손상을 입히지 않았다.

DRP-104는 현재 진행 중인 암 환자들을 대상으로 한 초기 연구에서 검증을 받고 있다. 종양 세포를 직접 죽이는 것 외에도, 이 신약은 똑같이 중요한 또 다른 효과를 가지고 있었다.

연구팀은 11월 18일 ‘사이언스 어드밴스’지에서 CD8+T 세포라고 불리는 종류의 면역세포가 암세포를 죽이는 능력을 향상시켜 종양이 재발하는 것을 막는데 도움을 준다고 보고했다.

NCI 암 치료 및 진단 부서의 웨이웨이 첸 박사는 종양에 대한 약물 전달을 목표로 하는 것이 효과적인 치료 접근법임이 입증되었다고 말했다. 많은 약물들은 이제 독성 약물을 종양 표적으로 전달하기 위해 항체와 같은 운반 분자라고 불리는 것을 사용한다. 하지만 DRP-104를 사용으로 "이것은 종양을 표적으로 한 약물의 전달의 매우 다른 형태"라고 연구팀은 말했다. 

종양의 연료 공급원을 차단

종양의 특징은 빠른 성장과 분열을 촉진하기 위한 에너지에 대한 그들의 끝없는 욕구다. 그래서 대사 억제제라고 불리는 암세포의 에너지 공급을 방해하는 약물은 개발을 위한 유망한 방안이다.

특히 암세포는 글루타민이라는 에너지원에 크게 의존한다. 글루타민 대사에 관여하는 특정 효소 하나를 차단하는 표적 약물이 개발됐다고 슬러셔 박사는 설명했다.

그는 "그것은 다소 효과가 있다. 그러나 암세포는 결국 자신을 둘러싼 것들을 어떻게 돌파할 것인지를 알아낸다"고 말했다.

DRP-104의 기초가 되었고 1950년대 NCI에 의해 처음 연구된 화학 요법 약물인 DON은 다르게 작용한다. 그것의 화학적 구성은 글루타민과 매우 유사하며, 이 유사성은 암세포가 글루타민을 에너지로 바꾸기 위해 사용하는 전체 시스템의 작업이 작동하지 못하게 껌처럼 덮어버릴 수 있게 해준다. 암을 가진 사람들을 대상으로 한 초기 연구에서, 그것은 종양을 수축시키는 유망한 능력을 보여주었다.

그러나 DON은 또한 창자에 통증과 출혈, 설사를 포함한 파괴적인 손상을 일으켜 창자를 못 쓰게 만들었다.

DON을 화학적으로 수정하면 종양 조직에 안전하게 도달할 수 있는지 알아보기 위해, 연구원들은 테스트를 위한 일련의 전구약물(신체 내에서 효소나 화학물질로 인해 약으로 바뀌는 비활성 물질)을 개발했다. 전구약물(Prodrug)은 처음 몸에 들어갔을 때 해롭지 않은 화합물이다. 하지만 일단 그것들이 신체의 적절한 위치에 도착하면, 그들은 활성 약물을 방출하기 위해 분해된다.

전구약물(Prodrug)은 암 치료의 새로운 개념이 아니다. 현재 널리 사용되고 있는 전구약물(Prodrug)의 예로는 일부 종류의 전립선암 치료에 사용되는 비라테론 아세테이트(상표명 : 자이티가)와 대장암 치료의 주성분인 카페시타빈(상표명 : 젤로다)이 있다.

그러나 이 약들은 종양 세포에 도달했을 때 신체가 그것들을 활성 화학 요법으로 전환하는 방법인 on 스위치만 가지고 있다. 슬러셔 박사와 그녀의 팀은 그들의 약에 내장을 더 보호하기 위해 추가적인 안전 층인 off 스위치를 장착하기를 원했다.

종양 특이적 손상과 내장 특이적 안전성

연구원들은 수백 개의 잠재적인 DON 기반 프로드러그를 만들었고 일련의 실험실 테스트를 통해 그것들을 밝혀냈다. 가장 유망한 DRP-104는 원래의 DON 화합물에 두 개의 화학 그룹이 부착되어 있었다.

암세포에서 이러한 화학 그룹은 두 가지 특정 효소(에스테라아제 및 세린 프로테아제)에 의해 제거되어 DON을 방출하고, DON은 에너지를 위해 글루타민을 분해하는 데 관련된 여러 효소에 결합하고 정지시킬 수 있다. 그러나 건강한 내장 세포의 효소는 첨가된 화학 그룹 중 하나만 제거한다. 결과적으로, DRP-104는 내부의 DON을 가두는 비활성 분자로 접힌다.

사람의 내장 대사를 모방하도록 설계되어 림프종 세포를 이식한 쥐를 대상으로 실험했을 때, 혈액보다 종양에서 6배 더 많은 DON이 발견되었고, 내장보다 종양에서 11배 더 많은 DON이 발견되었다.

반대로 비활성 분자의 양은 혈액보다 내장에서 6배, 종양보다 내장에서 15배나 많았다. 유방, 대장, 폐종양 세포를 이식한 쥐에서도 유사한 결과가 관찰되었다.

암 치료 부작용이 여성에게 더 흔하다

암 치료의 종류에 상관없이 여성들이 더 자주 해로운 영향을 경험한다는 연구 결과가 나왔다.

추가 실험에서 DON과 DRP-104 모두 인간 림프종 세포에서 형성된 종양을 2주 치료 후 쥐에서 사라지게 했다. 그러나 초기 인간 실험에서 보았던 것처럼, DON은 쥐의 내장에 상당한 손상을 입혔고, 심각한 체중 감소 또는 심지어 죽음으로 이어졌다. 대조적으로 DRP-104를 투여받은 쥐 중 어느 한 마리도 위장관에 심각한 손상을 보이지 않았다.

또한 존스 홉킨스 출신의 조나단 파월 박사가 이끄는 슬러셔 박사가 관련된 초기 연구는 DRP-104가 종양에 대한 면역 체계의 반응에도 영향을 미칠 수 있다고 제안했다. 그 연구는 글루타민을 억제하는 것이 암세포를 죽이는 동안, 그것은 동시에 그들을 훨씬 더 활동적으로 만드는 다른 에너지 생산 경로로 전환하게 하는 T 세포를 유발한다는 것을 발견했다.

그래서 이 새로운 연구에서, 연구원들은 또한 DRP-104를 면역 체크포인트 억제제와 결합하여 테스트했다. 그들은 그 조합이 두 가지 약물만 사용하는 것보다 쥐의 종양을 줄이는 데 훨씬 더 낫다는 것을 발견했다. 이 조합을 받은 쥐들도 더 오래 살았다.

그리고 두 가지 약을 모두 복용한 후 종양이 사라진 쥐들이 두 달 후에 같은 암세포를 다시 이식받았을 때, 그들의 면역 체계는 위험을 인식하고 자라기 전에 그 세포들을 제거했다. DRP-104는 면역체계 기억을 촉발시켜 종양세포를 죽일 수 있는 CD8+T 세포를 활성화시켜 재발에 대한 백신 역할을 효과적으로 했다고 슬러셔 박사는 말했다.