LAG-3 억제제라는 새로운 유형의 면역 요법

면역요법은 면역체계의 자연적인 힘을 이용하고 암에 대한 반응을 향상시킨다. 면역 체크포인트 억제제는 가장 일반적으로 사용되는 면역요법의 유형이다. 몇 가지 종류가 있는데, 모두 암세포나 T세포라는 면역세포의 메커니즘을 방해함으로써 작동한다.

최근, LAG-3 억제제라는 새로운 종류의 면역 체크포인트 억제제가 미국 식품의약국에 의해 승인되었다. 후세인 토비 박사는 ‘II/III상 RELATIONALITY-047 임상시험’을 주도하여 진행성 흑색종 환자에 대한 FDA의 LAG-3 항체 억제제 렐라틀리맙의 승인을 이끌어냈다. 우리는 LAG-3 억제제가 다른 면역요법과 다른 점이 무엇인지, 그리고 이 새로운 치료법이 환자들에게 무엇을 의미하는지에 대해 엠디앤더슨 암센터 인터뷰를 통해 살펴봤다. 

LAG-3란 무엇인가

LAG-3는 림프구 활성화 유전자 3(lymphocyte-activation gene 3)을 의미하며 T세포에게 주는 신호다. LAG-3를 더 잘 이해하기 위해서는 면역 체크포인트 억제제가 어떻게 작동하는지 검토하는 것이 도움이 된다.

일부 체크포인트 억제제는 프라이밍(기폭제 혹은 마중물)이라는 면역 과정에 초점을 맞추도록 설계되었다. 그것은 T세포가 무언가 잘못되었다는 것을 경고받는 순간이며, 이것은 잠재적으로 해로운 세포나 세균에 대한 그들의 반응을 촉진시킨다.

짐 앨리슨 박사는 T세포의 프라이밍과 관련된 두 가지 신호를 확인했다. 한 신호는 T세포를 활성화하고 다른 신호는 이를 억제한다. T세포를 억제하는 신호를 CTLA-4라고 한다. 이것은 안전 체크포인트 역할을 하며 시간이 지나면 T세포를 차단해 건강한 조직의 공격을 막아준다. 앨리슨 박사는 체크포인트 신호를 꺼서 T세포를 방출하고 더 많은 기폭제 역할을 할 수 있을까 하는 의문을 가졌다. 그 아이디어는 면역 체크포인트 억제제의 탄생이었다. 2011년, 이필리무맙이라는 항CTLA-4 항체는 FDA에 의해 승인된 최초의 체크포인트 억제제가 되었다.

우리는 그 이후로 면역 체계가 제 기능을 성공적으로 수행하는 것을 막는 다른 체크포인트들이 있다는 것을 알게 되었다. 여기에는 PD-1 및 PD-L1이 포함된다. 프라이밍(기폭제)을 통해 활성화된 T 세포는 표면에 단백질 PD-1을 발현한다. 정상 세포는 PD-L1이라고 불리는 단백질을 발현하는데, 이것은 T 세포에게 공격하지 말라는 신호를 보낸다. T세포가 PD-L1과 충돌한 후에 차단될 때, 이것을 T세포 소진이라고 한다. 그러나 종양 세포와 종양 미세 환경은 이 메커니즘을 취하므로 PD-L1을 발현하고 활성화된 T 세포로부터 숨을 수도 있다. 펨브롤리주맙 및 니볼루맙과 같은 항PD-1 억제제는 활성화된 T세포에 종양세포를 드러내기 위해 PD-1과 PD-L1의 결합을 차단한다.

그것은 우리를 T세포의 표면에 있는 또 다른 체크포인트인 LAG-3로 데려간다. LAG-3를 발현하는 T세포는 활성화와 탈진의 징후를 보여 암에 대한 공격을 시작했지만 실패했다는 증거가 있다. 이 때문에, LAG-3는 우리가 PD-1을 표적으로 삼는 것과 마찬가지로 면역 체계를 방출하는 것을 돕기 위해 탐구하기에는 매력적인 표적이었다.

왜 환자들이 LAG-3에 관심을 가져야 하는가

CTLA-4 억제제 이필리무맙 (여보이)와 항PD-1 억제제 니볼루맙 (옵디보)을 결합하면 결과가 개선된다. 이필리무맙으로, 우리는 T세포의 범위를 넓힐 수 있는데, 이것은 그들이 더 많은 항원을 준비할 수 있고 종양의 더 많은 측면을 맡을 수 있다는 것을 의미한다. 그리고 니볼루맙으로, 우리는 T 세포의 안전 메커니즘을 제거함으로써 공격의 성공을 향상시킬 수 있다.

하지만, 더 넓은 범위에서, T세포는 정상적인 조직과 같이, 인지하지 않아야 할 조직을 공격할 수 있다. 공격이 시작되면 부작용이 생긴다. 그래서 우리는 부작용이 적거나 그 이상으로 효과적인 다른 체크포인트를 찾고 있다. LAG-3가 딱 그런 것 같다.

우리는 이미 다른 면역 체크포인트 억제제로 치료에 성공하지 못한 전이성 흑색종 환자를 대상으로 임상 1상에서 LAG-3 억제제를 니볼루맙과 결합하여 테스트를 했다. 부작용을 경험한 환자는 10~15%에 불과했다. 효과 또한 약 15%였다. 이 수치가 인상적으로 들리지 않을 수도 있지만, 이 환자들이 이미 다른 면역 요법으로 병이 진행되었다는 것을 기억하는 것이 중요하다. 그리고 반응한 환자들은 강하고 오래 지속되는 결과를 보였다.

1상 임상시험을 통해 LAG-3 억제제 렐라틀리맙과 니볼루맙의 조합이 유익할 수 있다는 것이 명확해져 이전에 치료를 받지 않은 전이성 흑색종 환자를 대상으로 연구하기로 했다.

우리는 이 조합이 무 진행 생존율을 약 25% 향상시킨다는 것을 발견했다. 그것은 우리가 이필리무맙과 니볼루맙에서 보는 것과 비슷하지만 부작용의 심각성은 없다. 우리의 연구 결과는 이필리무맙과 니볼루맙을 투여 받은 환자들이 렐라틀리맙과 니볼루맙의 새로운 조합으로 경험하는 것보다 거의 3배 더 많은 부작용을 가지고 있다는 것을 보여준다. 이것을 비교하면 약 59%와 21%이다.

정말 흥미진진하다. 우리는 종양에 대한 면역 공격의 효과와 정확성을 향상시키지만 정상 조직에 미치는 영향은 덜한 새로운 체크포인트를 발견했다.

LAG-3 억제제의 다음 단계는 무엇인가

이제, 우리는 서로 다른 임상 환경에서 상대적인 실험실과 니볼루맙을 관찰하고 있다. 로다베 아마리아 박사가 이끄는 연구에서는 수술 전의 흑색종 3기 환자들의 렐라틀리맙과 니볼루맙을 연구했다.

다시, 우리는 이필리무맙과 니볼루맙에 필적하는 결과를 보았지만, 부작용에서 급격한 차이를 보였다. 환자의 20~30%는 수술 전 저용량의 과 니볼루맙으로 심각한 부작용을 경험한다. 렐라틀리맙과 니볼루맙으로 심각한 부작용을 경험한 환자는 없었다.

환자들은 부작용의 큰 증가 없이 유사한 혜택을 받을 수 있다는 것이 놀랍다. 이것은 전이성 흑색종 환자들을 위한 판도를 바꾸는 것이지만, 이제 시작에 불과다. 더 많은 암 유형을 가진 더 많은 환자들이 바라건대 동일한 이점을 가질 수 있도록 LAG-3 경로를 탐구하기 위한 더 많은 연구가 진행 중이다.