암의 대사산물은 종양 인근의 면역세포를 무력화시킨다

특정 유전자의 돌연변이가 정상 세포를 암성으로 만들고 종양을 형성하는 능력을 과급(supercharge)시킬 수 있다는 것은 비밀이 아니다.

하버드 의과대학의 연구원들에 의한 새로운 연구는 IDH1 유전자의 이러한 돌연변이들 중 하나가 세포 내에서 암성으로 변화를 일으키는 것 이상의 일을 할 수도 있다고 시사한다. 암세포가 IDH1 돌연변이를 일으켜 대량으로 방출하는 D-2HG라는 분자가 인근의 면역세포를 무력화시켜 일종의 힘의 장(눈에 보이지 않는 힘이 작용하는 구역)으로 작용한다는 것을 발견했다.

세포가 기능하는 데 필요한 에너지를 생산할 때, 대사라고 불리는 과정에서, 대사는 대사산물이라고 불리는 분자 생성물을 생성한다. D-2HG는 IDH1과 IDH2를 포함하는 IDH 유전자에 돌연변이가 있는 세포에서만 만들어지는 대사산물이다. D-2HG와 같은 대사산물은 암세포에서 정상 세포보다 더 높은 수준으로 발견되며, 어떤 식으로든 암을 유발하는 것으로 추정된다.

주로 실험용 접시에 있는 세포를 사용하여 수행된 이 연구는 암세포에 의해 주변 환경으로 방출된 후 D-2HG가 상당히 바쁘게 활동한다는 것을 보여주었다. 첫째, 그것은 T 세포라고 불리는 면역 세포에 쉽게 흡수된다. 그리고 일단 안으로 들어가면, 그것은 암세포를 죽이는 T세포의 능력을 방해한다.

국립암연구소가 지원한 연구 결과는 9월 29일 ‘사이언스’지에 발표되었다. 하버드 의대 세포생물학과 마르시아 하이기스 교수는 "D-2HG의 영향이 종양에 돌연변이가 있는 사람들에게서 어느 정도인지 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다"고 말했다. 추가적인 연구는 또한 D-2HG의 활동을 차단하는 것이 이러한 암을 치료하는 새로운 방법일지도 모른다는 것을 결정하는 데 도움이 될 수 있다고 하이기스 박사는 말했다.

"우리는 종양에 수천 개의 대사산물이 있다는 것을 알고 있다"고 하이기스 박사가 말했다. 종양과 종양 주변의 다른 대사산물들은 T세포에 영향을 미치고 종양을 조절하는 면역체계의 능력에 영향을 미칠 수 있다고 할 가능성이 높다.

종양 미세 환경의 대사산물

IDH 유전자는 세포의 에너지 생산 능력에 중요한 효소를 생산하는 역할을 한다. 그리고 비록 이러한 유전자의 돌연변이가 암의 4% 미만에서 발견되지만, 그것은 가장 치명적인 형태 중 하나인 교모세포종을 포함한 일부 뇌 암에 매우 흔하다. 그들은 또한 공격적인 혈액 암인 급성 골수성 백혈병에서도 자주 볼 수 있다.

D-2HG는 이미 IDH 돌연변이를 가진 암세포가 그것을 과잉생산한다는 것을 보여주는 연구에 기초하여 종양 대사물로 간주되었다. 이러한 연구들 중 많은 것들은 D-2HG 수치가 높은 것이 DNA에 대한 후성유전학적 변화, 즉 유전자의 기본 염기서열을 수정하지 않고 유전자의 활동성을 바꾸는 변화와 연관시켜 정상 세포를 암세포로 변형시키는데 도움을 준다.

그러나 모든 연구자들이 이것이 D-2HG의 유일한 효과라고 만족하는 것은 아니다. 국립암연구소 암 생물학부의 크리스틴 윌리스 박사는 "IDH1에 의해 유발되는 암의 유일한 모델로 특별히 만족한 적이 없다"고 말했다.

윌리스 박사는 대부분의 연구들이 D-2HG가 암과 관련된 유전자 활동의 변화를 일으키는 정확한 경로를 설득력 있게 확립하지 못했기 때문이라고 설명했다.

그들의 연구를 시작하면서, 하이기스 박사와 그녀의 팀은 이전 연구의 발견을 기반으로 하려고 생각했다. 예를 들어, 일부 연구는 D-2HG가 종양의 미세 환경으로 알려진 종양 내부와 주변에 상당히 높은 수치로 축적된다는 것을 보여주었다.

그리고 다른 연구들은 대사산물이 "다른 종류의 세포의 억제제 역할을 할 수 있다"고 그녀는 말했다. 실제로 다른 연구에서는 IDH1 돌연변이를 가진 세포가 방출하는 D-2HG가 T세포의 암을 죽이는 능력을 방해할 수 있다고 시사했다.

그래서 그 팀은 D-2HG가 특히 IDH 돌연변이를 가진 종양이 생존하고 성장하는 것을 돕는 면역 세포에 무언가를 하고 있을 가능성을 조사하고 싶었다.

D-2HG는 T세포를 무력화 시킨다

대학원생 줄리아 노타란젤로가 이끄는 연구진은 D-2HG가 종양 미세 환경에 도착하면 그 활동을 추적하는 데 초점을 맞췄다.

우선, 그들은 암세포를 죽이는 데 책임을 지는 T세포가 D-2HG를 바로 받아들인다는 것을 발견했다. T세포 안으로 들어가자마자 D-2HG는 대혼란을 일으켰다.

예를 들어, 종양 세포를 공격하기 위해 준비된 T 세포내의 높은 수cl의 D-2HG는 두 가지 효과가 있는 것처럼 보였다. 그것은 비정상 세포를 죽이기 위해 사용하는 분자를 방출하고 다른 면역 세포에 도움을 요청하는 신호를 보내는 그들의 능력을 방해한다.

하지만 D-2HG는 T 세포 안에서 이런 식으로 그들의 행동을 혼란시키기 위해 무엇을 하나?

그들은 D-2HG가 T 세포 대사에서 중추적인 역할을 하는 LDH라고 불리는 효소를 차단하는 것으로 보인다고 보고했다. 그들은 이러한 혼란이 T세포를 무력화시키는 일련의 사건들을 시작한다고 결론지었다.

실제로 LDH를 차단하는 실험 약으로 T세포를 치료한 효과는 세포가 다량의 D-2HG에 노출된 효과와 거의 동일했다.

쥐를 대상으로 한 연구에 의하면, D-2HG가 T세포에 미치는 영향을 확인하는 것으로 나타났다. 예를 들어, IDH1 돌연변이를 가진 종양을 가진 쥐에서 연구원들은 종양 주변에서 높은 수치의 D-2HG를 발견했다. 게다가, 미세 환경에 있던 T 세포는 실험실 접시의 세포에 대한 연구에서 본 많은 생물학적 변화를 가지고 있었다.

마지막으로, 교모세포종 환자들의 종양 샘플 분석은 IDH1 돌연변이를 가진 사람들로부터 약간의 추가적인 확증을 제공했다. 예를 들어, D-2HG 수치가 높은 샘플 영역에서는 T세포가 더 적었다. 하지만 근처의 건강한 조직에서 나온 샘플에서 D-2HG의 징후는 없었다.

그리고 이 종양 샘플에서 발견된 T세포들은 또한 세포를 죽이는 분자들을 방출하고 다른 면역 세포들에게 신호를 보내는 능력의 손상의 징후들을 가지고 있었다.

T세포 대사의 재설계

캠브리지 대학 임상의학과의 제임스 네이선 박사는 이번 연구와 함께 사이언스지에 실린 사설에서 D-2HG가 T세포의 신진대사를 "재설계"할 수 있다는 강력한 증거를 제공한다고 썼다.

하지만 어떻게 그렇게 되는지는 간단하지 않을 것 같다, 네이선 박사는 계속 말했다. "다른 요인들이 재설계의 파장에 영향을 미칠 수도 있고 심지어 그것이 발생할지도 모른다"고 그는 설명했다. 그러한 요소들은 종양과 주변의 산소와 다른 영양분의 가용성을 포함할 수 있는데, 이 산소와 영양분은 세포가 에너지를 얻기 위해 사용하는 과정을 지시할 수 있다.

이번 연구 결과는 또한 D-2HG가 후성유전학적 변화의 결과로 세포에서 암과 관련된 활동을 유발한다는 것을 배제하지 않는다고 윌리스 박사는 말했다. 그러나 전반적으로, 그들은 종양에서 IDH 돌연변이의 영향을 이해하는 새로운 방법을 제공한다.

이러한 발견이 암에 IDH 변이가 있는 사람들에게 새로운 치료 가능성을 열어주는지를 알아내기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 그녀는 계속해서 말했다.

하이기스 박사는 다른 연구들이 그녀 팀의 연구를 바탕으로 D-2HG를 차단하는 치료법이 "종양 미세 환경에서 면역 세포를 활성화 또는 재 활성화하는 새로운 방법"이 될 수 있는지를 보기를 희망한다고 말했다.