내성 생긴 폐암서 새로운 형태 항암제 효과 확인

상피세포성장인자수용체(EGFR) 변이 비소세포폐암 환자에게서 MET 유전자로 인해 내성이 생겼을 때 항체약물접합체 투약 효과를 밝힌 연구 결과가 나왔다.

항체약물접합체란, 약물과 단클론항체를 화학적으로 결합한 물질이다. 암세포 등의 특정 세포의 특정 단백질 혹은 수용체에 결합하여 미리 부착된 약물을 세포 안으로 들어가게 함으로써 다른 세포에는 해를 주지 않고 특정 세포만을 죽일 수 있다.

연세암병원 폐암센터 임선민 교수, 연세의대 의생명과학부 윤미란 교수 연구팀은 MET 유전자로 인해 내성이 발생한 EGFR 돌연변이 비소세포폐암에서 새로운 항체약물접합체를 투약했을 때 내성을 극복할 수 있다고 4일 밝혔다.

폐암은 암세포 크기 등에 따라 비소세포폐암과 소세포암폐암으로 구분하는데 폐암 환자 중 80~85%가 비소세포폐암에 해당한다. 한국을 포함해 아시아 비소세포성 폐암 중 약 50%에서 상피세포성장인자수용체 (EGFR)에 유전자 돌연변이가 발견된다.

성장 인자는 체내의 세포 기능을 날마다 조절하는 단백질이다. 그러나 암과 건선과 같은 질병의 경우에는 이들 성장 인자가 추진하는 대사 과정이 비정상적으로 된다. 이런 성장 인자 중의 하나가 상피 세포 성장 인자(EGF)이며, 이것은 '상피 세포 성장 인자 수용체(EGF receptor)’라 불리는 커다란 단백질의 표면에 결합함으로써 세포를 자극한다.

오시머티닙(Osimertinib)은 EGFR의 티로신 키나아제 (tyrosine kinase) 활성을 억제하는 3세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제 (EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)로서 EGFR 돌연변이 폐암의 1차 치료제로 승인받아 광범위하게 사용되고 있으나, 환자들은 대부분 1~2년 사이로 내성이 발생한다.

HER1 수용체로 알려진 인간 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR, Human Epidermal Growth Factor Receptor)는 네 종류(HER1, HER2, HER3, HER4)가 있다. 여기에 ‘리간드’라는 물질이 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성 과정을 거친 후, 세포 내로 세포 성장 신호를 전달하여 이에 따라 암세포의 생존이나 증식, 전이를 일으킨다. 그러므로 단클론 항체와 저분자 화합물을 이용하여 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되고 있다.

세포 증식, 전이에 큰 영향을 끼치는 MET 유전자의 변형은 오시머티닙 치료의 가장 흔한 내성 현상이다. MET 유전자로 인해 내성이 생기면, EGFR 표적치료제와 MET 티로신 키나아제 억제제를 함께 투약한다. 하지만 낮은 치료 반응률은 물론 MET 저해제의 2차 내성을 발생한다는 한계를 가지고 있다.

연구팀은 이러한 내성 환자들을 대상으로 새로운 치료 전략을 제시하기 위해 MET을 표적으로 하는 항체-약물접합체(Antibody-drug conjugates, ADC)인 REGN5093-M114의 효과를 분석했다.

항체-약물접합체는 암세포 표면에 존재하는 단백질을 표적하는 항체(Antibody)에 강력한 세포 독성제를 연결하여 표적 단백질을 발현하는 암세포에 세포 독성제를 선택적으로 전달하도록 설계된 약물 부류다.

REGN5093-M114는 비접합 이중 MET 항체인 REGN5093에 세포 독성제를 연결한 MET-ADC로서 MET를 과발현하는 종양 세포에 강력한 세포독소를 전달하여 세포자멸사를 촉진하는 새로운 치료제다.

먼저, EGFR 표적치료제 사용 후 MET 기반으로 내성이 발생한 폐암 환자에서 유래한 전임상 모델을 제작하고 ‘REGN5093-M114’를 투약해 그 효과를 살펴봤다.

그 결과, REGN5093-M114는 MET 기반 EGFR 표적치료제 내성 모델뿐만 아니라 MET 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 가진 종양 모델에서 암의 발생이나 증식이 억제되는 것으로 나타냈다.

이번 연구 결과는 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적치료제 내성뿐만 아니라 MET 2차 돌연변이로 인한 EGFR 및 MET TKI 병용 요법의 2차 내성을 극복하는 유망한 치료 옵션이 될 수 있다는 것을 보여준다.

REGN5093-M114는 미국에서 MET을 과발현하는 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 1/2상 임상 시험(NCT04982224)이 진행 중이다. 이번 연구는 MET 조절 장애 비소세포폐암에 대한 다양한 치료 알고리즘의 근거를 제공한다는 데 큰 의미가 있다.

임선민 교수는 “EGFR 변이 비소세포폐암에서 내성을 만드는 원인인 MET 유전자 변이를 치료할 치료제가 아직 없는 가운데 새로운 형태의 치료제 효과를 연구했다”며 “항체약물접합체는 폐암과 함께 MET 유전자 변이가 야기하는 다양한 질환 치료에 적용할 수 있을 것”이라고 말했다.

윤미란 교수는 “연구를 통해 환자 유래 전임상 모델을 통해 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적치료제 내성을 극복하는 데 효과적인 치료 옵션이 될 수 있음을 확인했다”며 “이는 다양한 임상 관련 시나리오에서 REGN5093-M114를 지속적으로 평가해야 하는 근거”라고 덧붙였다.

이번 연구 결과는 미국 의료매체인 메디컬뉴스투데이(Medical NewsToday)가 지난 3일 소개됐으며, 미국암연구협회 학술지 ‘임상 암 연구’(Clinical Cancer Research)에 게재됐다.