KRAS 돌연변이에 대한 표적요법이 면역요법의 일부로서 두 가지 역할을 수 있는가

가장 치명적인 암들 중 일부는 KRAS라는 유전자에 돌연변이를 가지고 있다. 최근 이러한 돌연변이로 암세포를 죽일 수 있는 약물의 개발이 주요 돌파구로 예고되고 있다. 그러나 거의 모든 환자에서 종양은 결국 이러한 약물에 내성을 갖게 되고, 그것들은 결국 작동을 멈춘다.

두 연구팀은 이제 KRAS 표적 약물과 그리고 암세포에서 다른 돌연변이 암을 유발하는 단백질을 표적으로 삼는 약물이 면역요법으로서 이중 역할을 다하는 이런 내성을 극복하는 방법을 개발했다.

새로운 접근법은 세포가 단백질을 펩티드(두 개 이상의 아미노산 분자로 이뤄지는 화학 물질)라는 조각으로 분해하는 자연스러운 과정을 이용한다. 두 팀은 이 과정의 결과, KRAS 표적 약물이 돌연변이 KRAS 단백질과 결합할 때 형성되는 분자의 파편이 세포의 표면으로 이동한다는 것을 발견했다. 일단 그곳에 도착하면, 그것은 잠재적으로 면역 체계에 의한 파괴를 위해 세포에 깃발을 달아 신호를 보낼 수 있다.

면역체계가 이러한 깃발을 더 잘 인식하고 반응하도록 돕기 위해, 두 팀은 암세포 표면의 조각에 달라붙는 항체 약물을 개발했다. 일단 그곳에 도착하면, 항체 약물은 암세포를 죽이기 위해 면역체계를 모집한다.

캘리포니아 대학 샌프란시스코 캠프스(UCSF)의 연구원들이 주도한 한 연구 결과는 9월 12일 ‘Cancer Cell’에 실렸고, 뉴욕 대 랭곤 헬스의 펄머터 암센터 연구진이 주도한 또 다른 연구는 10월 17일 'cancer discovery'에 실렸다.

UCSF 연구에서, 연구원들은 ARS1620으로 알려진 실험적인 KRAS 표적 약물에 내성을 가진 암세포를 죽이는 것을 돕는 항체를 만들었다.

이 접근법의 흥미로운 점은 "표적요법과 면역요법을 결합한다"고 연구를 이끈 UCSF의 키번 소카트 박사가 말했다. "보통, 이 두 가지는 서로 어울리지 않는다."

뉴욕대 랭고네 연구에서 연구팀은 최근 승인된 KRAS 표적 약물인 소토라십(상표명 : 루마크라스)에 내성을 가진 암세포를 죽이는 데 도움이 되는 항체를 설계했다.

"유전자와 다른 변화들이 표적요법을 방해할 때조차도, 그것들은 종종 암세포의 표적 단백질에 부착된다. 그리고 이 부착물은 그 세포들을 면역요법 공격에 대한 꼬리표를 붙이는 데 사용될 수 있다"라고 이번 연구를 공동 이끈 뉴욕대 랑고네의 쇼헤이 코이데 박사가 보도 자료에서 말했다.

두 연구 모두에 참여하지 않은 NCI의 암 연구 센터의 지뤄 박사는 이 새로운 접근법을 "매우 영리하다"고 말했다. 그러나 루오 박사는 이러한 연구들은 원리 증명 연구이며 이 접근법이 인간에게 실험되기 까지 더 많은 연구가 필요하다고 경고했다.

그럼에도 불구하고, 루오 박사는 이러한 종류의 병용 요법은 KRAS 표적 약물에 대한 내성을 회피하는 데 가능성을 보이고 있다고 말했다. "종양 세포는 매우 다르게 작용하기 때문에 종양세포가 두 가지 치료 메커니즘을 동시에 벗어나는 것은 정말 어렵다"고 말한다.

면역체계가 돌연변이 KRAS 단백질이 있는 종양을 볼 수 있도록 돕기

KRAS 유전자의 돌연변이는 대강 모든 암의 약 3분의 1을 유발한다. G12C라고 불리는 일반적인 KRAS 돌연변이는 비소세포 폐암 환자의 약 13%, 대장암 환자의 약 3% 및 기타 고형종양의 1%~3%에서 발견된다.

KRAS는 세포의 성장과 생존 능력을 조절하는 데 관여한다. 일반적으로 필요에 따라 오프(off) 상태와 온(on) 상태 사이를 순환하지만, G12C 돌연변이는 KRAS를 온(on) 상태로 유지시켜 제어되지 않은 세포 성장을 촉발한다. 수년 동안 연구원들은 비정상적인 KRAS 단백질이 성장 신호를 보내는 것을 막는 약물을 개발하려고 노력했지만 성공하지 못했다.

마침내, 거의 10년 전, 쇼캣 박사와 그의 동료들은 KRAS G12C 단백질에 스스로를 부착하고 그것을 무력화할 수 있는 약을 개발하는 것이 가능하다는 것을 보여준 최초의 연구자들이었다.

작년에 FDA는 이 특정 KRAS 돌연변이를 가진 비소세포 폐암 환자들을 치료하기 위해 최초의 KRAS 억제제인 소토라십을 승인했다. 몇몇 다른 KRAS G12C 억제제들은 후기 임상시험에서 시험 중이다.

그러나 KRAS G12C 돌연변이가 있는 모든 종양이 이러한 약물에 반응하는 것은 아니다. 그리고 심지어 그런 사람들조차도 약물에 빠르게 내성을 키우는 경향이 있다.

면역체계를 이용해 암과 싸우는 면역요법이 이런 내성을 극복하기 위한 접근법으로 제시됐다. 그러나 소토라십을 체크포인트 억제제라고 불리는 면역요법의 한 종류와 결합하는 연구는 결합요법이 심각한 부작용을 초래할 수 있다는 것을 발견했다.

이러한 새로운 연구에서, 문제는 면역 요법이 종양 세포를 구체적으로 추적하는 다른 방식으로 이용될 수 있느냐 하는 것이었다. 특히, 두 팀은 돌연변이 KRAS 표적화 약물이 부착소(합텐 : 생체에 면역반응을 일으키는 물질)), 즉 단백질과 같은 더 큰 분자에 부착되었을 때 면역 반응을 유도할 수 있는 작은 분자로 작용할 수 있는지 여부를 확인하기를 원했다.

"우리는 만약 이 약이 단백질의 일부가 되고, 단백질이 세포 표면에 뜬다면, 그것을 면역체계가 볼 수 있는 것이라고 생각했다"고 쇼캣 박사는 말했다.

유사한 전략, 다양한 접근 방식

UCSF 연구에서 연구자들은 연구를 시작할 때 검사에서는 가장 멀리 떨어진 KRAS G12C 억제제인 ARS1620을 사용했다. 그들은 암세포 내부에서 돌연변이 KRAS 단백질에 결합하는 ARS1620이 약+단백질 분자, 즉 복합체가 분해되어 암세포의 표면에 결과 구조의 파편(합텐화 펩티드라고 함)이 나타난다는 것을 발견했다. 일단 그곳에 도착하면, 그것은 면역체계에게 신호등 역할을 한다.

일반적으로, 면역 체계는 정상 세포와 암 세포를 구별하는데 어려움을 겪는데, 이는 세포가 암으로 변하는 변화가 세포 안에 숨겨져 있기 때문이다.

USCF의 찰스 크레이크 박사는 "이러한 접근 방식은 면역 체계에 '나를 먹어 봐'라는 신호를 만들어낸다"고 말했다.

연구자들은 그 후 수십억 개의 인간 항체를 실험했고 세포 표면에서 합텐화된 펩티드에 결합하는 항체를 발견했다. 그들은 암세포의 복합체를 종양 근처의 면역세포의 일종인 T세포와 연결시키기 위해 이중특이 T세포 결합자로 알려진 항체의 종류를 고안하는데 그것을 사용했다.

실험실 실험에서 이 항체는 T세포가 ARS1620으로 치료된 KRAS G12C 돌연변이 암세포를 찾아 죽이는 데 도움을 주었다. 그 접근법은 세포가 약물에 내성이 있든 없든 효과가 있었다.

뉴욕대(NYU) 연구에서, UCSF 연구에서와 마찬가지로, KRAS G12C 돌연변이 암세포를 소토라십으로 치료했을 때 돌연변이 KRAS-소토라십의 복합체의 파편이 세포 표면으로 이동했다. 코이드 박사와 벤자민 G 닐 박사가 이끄는 연구팀은 그들이 해프면역(HapImmune) 항체라고 부르는 그들의 조작된 항체 약물에 대해 다소 다른 접근법을 취했다.

이들의 항체는 세포 표면의 소토라십+KRAS G12C 단백질 복합체(주요 조직 적합 유전자 복합체 또는 MHC)에 결합할 때만 결합한다. 세포는 MHC 복합체를 사용하여 면역 체계에 그들이 보여주고 있는 것이 위험하고 제거되어야 한다고 말한다.

실험실 연구에서, 이 항체는 소토라십에 내성이 있는 G12C KRAS 돌연변이로 폐암 세포를 성공적으로 죽였다.

다른 KRAS 표적 의약품으로 확장

루오 박사는 이런 유형의 항체 요법이 임상시험에서 시험되기 전에 동물뿐만 아니라 추가적인 연구에서도 몇 가지 문제가 다뤄질 필요가 있다고 지적했다.

한 가지 문제는 UCSF 연구에 사용된 공학적으로 조작된 항체가 약물-단백질 복합체에 매우 강하게 결합하지 않는다고 그는 말했다. 항체가 효과를 발휘하기 위해서는 더 꽉 결합되어야 할 것이다. 루오 박사는 실험실 연구에서 그들이 확인한 항체가 혈액 속에 자유롭게 떠다니는 약물과 복합체에 결합했다고 말했다. 후자(단백질)는 암세포의 약물-단백질 복합체에 결합하는 항체의 능력을 방해할 수 있다.

NYU 랑고네의 코이드 박사와 닐 박사는 그들의 접근 방식이 잠재적으로 이 도전을 피할 수 있다는 것을 보여주었다. 해프면역(HapImmune) 항체는 MHC의 일부일 때만 약물-KRAS G12C 복합체에 결합하기 때문에 암세포만 공격하고 자유부상 약물에는 결합하지 않았다. 그 연구에서, 그 항체는 소토라십의 수치가 환자에게서 보이는 것과 유사할 때에도 소토라십 내성 암세포를 죽였다.

UCSF 팀은 또한 결합 문제를 극복하기 위한 방법을 연구하고 있으며 돌연변이 KRAS를 표적으로 하는 소토라십과 다른 약물로 그들의 접근 방식을 테스트하고 있다. 예를 들어, 그들은 약물-단백질 복합체에 결합하지만 그 자체는 결합하지 않는 항체를 포함하여 소토라십 변형 단백질 복합체를 인식하는 항체를 확인했다.

크레이크 박사는 "이런 항체들로 인해 자유 약물에 결합하는 면에서 약 350배 차이가 난다"고 말했다.

그는 그러나 예를 들어 유전자의 추가적인 돌연변이가 약물이 돌연변이 단백질과 결합하는 것을 차단하여 약물이 ‘나를 먹어 봐’라는 신호를 생성하는 복합체를 형성하는 능력을 차단하는 경우에는 이러한 접근법이 작동하지 않을 것이라고 지적했다.

UCSF 연구에 수반되는 사설에서, 다나-파버 암 연구소의 윌리엄 A. 프리드-패스토 박사와 앤드류 J. 아귀레 박사는 항체가 심각한 부작용을 일으키지 않고 KRAS 표적 약물과 결합될 수 있는지 여부를 테스트하는 것이 중요할 것이라고 말했다.

그들은 또한 항체 약물이 잠재적으로 다른 유전자의 돌연변이를 표적으로 삼아 개발될 수 있으며, 이는 "약물 발견을 위한 흥미로운 새로운 영역을 열어준다"고 언급한다.

뉴욕대 연구에서 알 수 있듯이, 그것은 이미 일어나고 있다. 뉴욕대 연구팀은 표적 치료법으로 치료한 KRAS 돌연변이로 암세포를 죽이는 항체를 개발하는 것 외에도 다른 돌연변이를 유발하는 단백질을 표적으로 삼는 표적요법으로 치료한 암세포를 죽이는 항체도 개발했다. EGFR 단백질의 돌연변이 버전을 표적으로 하는 오시메르티닙(상표명 : 타그리소)과 정상 BTK 단백질을 대상으로 하는 이브루티닙(상표명 : 임브루비카)이 있으며 백혈병, 림프종 치료에 사용된다.

닐 박사는 이 새로운 면역요법 접근법으로 표적요법제가 암세포를 죽일 필요가 없고 표적에만 결합할 수 있을 가능성도 있다고 언급했다.

"주어진 약은 암세포를 완전히 억제하는 것이 아니라 단지 암세포에 깃발을 붙이면 될 것"이라고 그는 보도 자료에서 말했다. 그것은 "더 낮은 용량으로 약을 사용할 가능성"을 제공하고 부작용의 위험이나 심각성을 감소시킬 것이다.